背景及概述[1]
4-氯-1-奈酚是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备乙醇酸氧化酶抑制剂和MCL-1抑制剂。
应用[1-2]
应用一、
4-氯-1-奈酚可用于制备具有下述结构的用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂。
原发性高草酸尿症(“PH”)是乙醛酸代谢的常染色体-隐性病症。I型PH(PH1)是由编码肝过氧化物酶体中的丙氨酸：乙醛酸转氨酶(AGT)的AGXT基因中的遗传性突变所引起的，所述AGT不足或错误靶向至线粒体(Danpure等人,FEBS Lett.201(1):20-24(1986))。AGT将乙醛酸脱毒为甘氨酸。当AGT活性不足或错误靶向时，过量的乙醛酸无法脱毒并通过胞内乳酸脱氢酶(“LDH”)氧化为草酸。过量的草酸导致尿石病和肾钙质沉着，并且可以导致肾衰竭，终末期肾病和全身性草酸过多症。
乙醇酸氧化酶(GO)是参与草酸代谢途径的关键酶。来自内部代谢和来自食物的乙醇酸将通过GO氧化成乙醛酸。这种氧化仅在肝脏过氧物酶体中发生(Holmes等人,J.Urol.160(5):1617-1624)。在正常情况下，通过GO所产生的乙醛酸将通过AGT脱毒为甘氨酸。然而，在PH1患者中，当乙醛酸转变为甘氨酸的途径被阻断时，通过GO所产生的乙醛酸被LDH氧化以产生过量的草酸。
治疗PH1的方法是抑制GO酶以减少乙醛酸的产生并最终降低过量的草酸的产生。
应用二、
4-氯-1-奈酚可用于制备具有下述结构的MCL-1抑制剂。临床上目前还缺乏特异有效的MCL-1抑制剂，使得MCL-1抑制剂的开发成为肿瘤药物开发的研究热点。
通过开启肿瘤细胞凋亡一直都是肿瘤药物开发的一个重要策略。美国艾伯维公司(Abb Vie Inc)和瑞士罗氏公司(Roche)联合开发的BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)，在2016年被FDA批准上市用于白血病治疗，现已成为慢性粒细胞白血病的一线药物，被广泛用于临床治疗，并且多家公司已开展其实体瘤疗效临床试验。然而，研究证实维奈托克能够特异性抑制BCL-2和BCL-xL，却不能抑制MCL-1，其对BCL-2、BCL-xL和MCL-1的结合解离常数(Kd)分别为0.010nM、48nM和>444nM。因此，MCL-1在ABT-199治疗过程中仍然保持了其抗凋亡功能，赋予肿瘤细胞对维奈托克耐受能力。MCL-1不仅是一个靶向凋亡的重要靶标，同时也是BCL-2抑制剂临床治疗中耐药的关键分子。
参考文献
[1] From PCT Int. Appl., 2019133770, 04 Jul 2019
[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160106731, 21 Apr 2016