背景及概述
哒嗪类化合物为一类重要的芳香杂环化合物，具有较强的降压、强心、抗病毒、抗癌、调节神经等生理活性，近年来广泛应用于医药中间体、农药等方面，已逐渐成为合成化学研究的热门课题。尤其是氨基哒嗪类化合物在医药方面的应用，把这一领域的研究推向了一个新的高度，但由于这类化合物大多合成困难，市场价格昂贵，所以限制了其发展。
目前，有关6-氯-4-氨基哒嗪的合成尚未见报道。本文以6-氯哒嗪为原料，通过两步反应合成6-氯-4-氨基哒嗪，操作简便、反应条件温和、步骤短、收率高。
制备
试剂与仪器
6-氯哒嗪(99． 0%)、氢氧化钠、无水甲醇、无水乙醇等均为分析纯;钯炭(10%);高纯氯气;氨气;薄层层析(TLC)用 GF254 硅胶板，柱层析用硅胶 H;乙醚、乙酰乙酸乙酯(用前进行无水处理)、乙酸乙酯、石油醚均为工业品，用前蒸馏处理。CJF-2 型不锈钢高压反应釜;RE-2000E 旋转薄膜蒸发仪;DZF6050 真空干燥箱。
合成路线
6-氯哒嗪和氯气反应生成4，6-二氯哒嗪，再用甲醇和氨气氨化合成6-氯-4-氨基哒嗪[1]。合成路线见下图。
图1 6-氯-4-氨基哒嗪合成路线图
4，6-二氯哒嗪的制备
在 1000 mL 三颈烧瓶中，加入6-氯哒嗪，磁力搅拌下升温到 100 ℃，待6-氯哒嗪溶解完全后通氯气，多余的氯气用氢氧化钠水溶液吸收。逐渐升温到 120 ℃保温，并持续通入氯气反应 6 小时以上。取样用薄层层析检测，展开剂为石油醚 ∶ 乙酸乙酯(4∶ 1)，直到原料反应完全。将反应液倒入800 mL石油醚中，室温下静止结晶 12 小时，抽滤，40 ℃真空减压干燥 8 小时，得无色结晶粉末产品即4，6-二氯哒嗪。
6-氯-4-氨基哒嗪的制备
在高压反应釜中加入4，6-二氯哒嗪，1000 mL无水甲醇，待原料完全溶解后密封反应釜并抽真空，然后通入氨气至饱和，密封反应釜逐渐升温到 80 ℃保温，并不断补充氨气 8 小时以上。取样薄层层析检测，展开剂石油醚 ∶ 乙酸乙酯(1∶ 1)，直到原料反应完全。将反应物倒入1200 mL 蒸馏水中，80 ℃下搅拌2小时，蒸馏掉大部分甲醇后，冷却至室温，静止结晶12小时。抽滤，固体用无水乙醇 400 mL 加热溶解后，冰箱内静置结晶 8 小时。抽滤，晶体 60 ℃真空减压干燥 8小时，得土黄色结晶产品即6-氯-4-氨基哒嗪。
结果与讨论
重点讨论6-氯-4-氨基哒嗪的制备工艺。
氨化溶剂对产品收率的影响
在使用 36%氨水、甲醇和乙醇 3 种氨化溶剂的不同组合情况下，氨量均过量，4，6-二氯哒嗪在溶剂中 80 ℃下反应 8 小时，考察6-氯-4-氨基哒嗪的收率。用甲醇或乙醇作溶剂通氨气反应效果较好，用甲醇作溶剂。反应在碱性水溶液中时，4，6-二氯哒嗪的4-位上的氯很容易水解生成6-氯-4-羟基哒嗪，降低收率，所以要选择无水甲醇作溶剂并通干燥氨气。而且生成的6-氯-4-羟基哒嗪很难与产物分离，在反应过程中应尽可能的减少其产生。
反应时间对产品收率的影响
4，6-二氯哒嗪在 80 ℃ 氨气/甲醇溶液中反应，考察反应时间对产物6-氯-4-氨基哒嗪收率的影响。反应 4 小时后开始取样检测，随着反应时间延长，原料4，6-二氯哒嗪逐渐减少，产物收率增加，反应 8小时收率最高，原料基本反应完全。在反应过程中一直有副产物4，6-二氨基哒嗪生成，随时间延长逐渐增多，因此，反应 8小时后，随时间增加，收率逐渐下降。
结论
以6-氯哒嗪和氯气为起始原料，得到目标产物6-氯-4-氨基哒嗪。较佳的工艺条件为:氨化反应时，与4，6-二氯哒嗪反应的甲醇和氨气之间的摩尔比为 1∶ 1，反应温度 80 ℃，反应时间以 8 小时为宜。
参考文献
[1] CN201911357426.1