背景及概述[1]
酒石酸托特罗定是美国Pharmacia & Upjohn公司研发的新型毒蕈碱受体拮抗剂，能竞争 性的与M受体结合，从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收缩， 从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。1998年首 次在瑞士上市，临床主要用于由膀胱过动症引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，由于 其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。
制备[1]
在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20g，0.15mol)，然后再加入DCM(50ml)，搅拌溶清。 用冰水浴将反应物溶液降温至5-10℃，然后滴加36.5％盐酸125ml(1.48mol)。滴加完毕后撤 去冰水浴，15℃反应4小时。TLC监控反应完成，静置分层，分液，水相然后加入二氯甲烷 50ml萃取一次，分液，合并有机相，用6％的碳酸氢钠溶液50ml洗涤一次，分液。用100ml 纯化水分两次洗涤二氯甲烷层，收集二氯甲烷层，然后用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得 肉桂基氯产品22.9g，产率：100％，GC纯度97％。
将肉桂基氯(49.6g，0.325mol)，二异丙胺(65.8g，0.65mol)，碘化钾(2.7g，0.01625mol) 依次加入到500ml三口瓶，加热至100℃回流反应8h.TLC监控反应完成，将反应液转移至 2L三口瓶，依次加纯化水1000ml，二氯甲烷260ml，萃取分层。水层再次分别加入二氯甲烷 130ml萃取两次。合并有机相，用200ml纯化水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥1h， 过滤，浓缩有机相。浓缩产品转移至1L三口瓶中，加500ml纯化水，260ml甲苯，用36.5％HCl 调节pH至2，分层。分别用甲苯130ml洗涤两次水层，分层取水相。水相用NaOH溶液调节 pH至12，加入正己烷260ml萃取，分层取有机相，再次加入正己烷130ml萃取水相，合并两 次有机层，用纯化水400ml分两次洗涤有机相，分层取有机相，加无水硫酸钠干燥1h，过滤， 浓缩得N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺67.1g，产率：95％，GC纯度98％。
在250ml三口瓶中，依次加入N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)， 对甲苯酚(25.5g，0.235mol)，多聚磷酸(16g，规格：105％H3PO4 basis)加，加热至110 ℃反应4h。TLC监控反应完成，冷却至室温，向反应瓶中分别加入乙酸乙酯100ml和纯化水 100ml，在搅拌条件下，用碳酸钠水溶液调节pH至9-10，静置分层，收集有机相，水相再次 用乙酸乙酯层萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分 液，硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得油状产物13.6g，产率：95％，HPLC纯度96％。
在250ml三口瓶中，加入外消旋托特罗定油状物(13g，40mol)托特罗定油状物，然后 加入乙酸乙酯80ml，再加入纯化水80ml，搅拌，升温至45℃，缓慢滴加33％的溴化氢醋酸溶 液15ml，缓慢析出白色固体产物，约30min滴加完毕，然后缓慢降温至室温，用冰水浴降温 至5到10℃养晶1h。抽滤，用冰水80ml分两次洗固体。收集白色固体产物，在60℃下真空 干燥3h，得托特罗定氢溴酸盐14.8g。产率91.5％，HPLC纯度：98.7％。
在250ml三口瓶中，加入外消旋托特罗定氢溴酸盐(25g，61.4mmol)，然后加入二 氯甲烷300ml，搅拌，用碳酸钠水溶液调节pH至10，静置分层，收集有机相，水相再次用二 氯甲烷100ml萃取，分层，收集有机相，合并两次有机相，用200ml纯化水分2次洗涤，分 液，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥1h，过滤，浓缩得外消旋托特罗定游离碱20g，产 率：99％。
在250ml三口瓶中，加入上述外消旋托特罗定游离碱(20g，61.4mmol)溶于200ml无水 乙醇，加热至600C。L-(+)酒石酸(10.2g，67.5mmol)溶于热的无水乙醇200ml中，缓慢滴 加入上述溶液，加完后回流1h，然后缓慢降温至0℃，养晶24h，抽滤，用80ml冰乙醇分两 次洗涤固体产物，40℃条件减压干燥，得产物12.2g，产率：46％。
在250ml三口烧瓶之中加入酒石酸托特罗定粗品(12.2g，28.2mmol)，然后在加入80ml 无水乙醇回流0.5h，然后缓慢降温室温，静置养晶24h，抽滤，用40ml冰乙醇洗涤固体产物， 40℃条件减压干燥，得酒石酸托特罗定精品9.75g，产率：80％。HPLC纯度：99.8％，ee值99.9％， [a]25(1％，methanol)＝27.80。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210527642.8 一种酒石酸托特罗定的合成方法