(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷

背景及概述^[1]

(R, R)-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷是莫西沙星侧链的光学异构体，是影响产品质量的主要杂质。该杂质与莫西沙星质量，安全性和效能密切相关，控制其含量的重要性越来越受到重视。因此，能够合成高纯度的(R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷标准品对于产品质量的研究工作具有重要意义。

制备^[1]

国内外众多文献报道了(S, S)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的合成，但对于高纯度(R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的合成鲜有报道。其中有文献报道了一种制备(R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷方法，以 S-(+)-扁桃酸拆分或 D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分8-对甲苯磺基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，再脱去对甲苯磺基得到(R, R)-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷，取得较好结果。但8-对甲苯磺基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的制取较为困难，高金华等以更易制取的 8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷为起始原料，制得了高纯度的（R, R)-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。高金华等以8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为起始原料，经 L-(+)-酒石酸拆分，Pd/C催化加氢脱苄基，蒸馏制得纯度在 99.5％以上的(R, R)-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，并优化了合成工艺。合成路线如图1。

实验操作

1 .(R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的制备

将50.4 g 的外消旋8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于90 mL DMF 中，搅拌，加热到80 ℃，向溶液中加入40.6 g L-(+)-酒石酸，保温2 h，降温到25℃~30℃后再保温30 min，然后30min 内进一步降温到 0℃~5℃，真空抽滤，滤饼分别用 10mL DMF和异丙醇洗涤，真空干燥，得白色(R, R)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的酒石酸盐35.1 g。将35.1 g (R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的酒石酸盐溶于90 mL水，搅拌下加入30％NaOH 溶液 26.0 mL，同温搅拌1 h，用300mL环己烷提取3次，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得黄色(R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷粘液18.5g，含量：99.5％(GC)，mp120℃~123℃，[α]_D²⁰ +22.5°（c 1.0，H₂O）。

2 .(R, R)- 2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的制备

18.5g (R, R)-8-苄基-2, 8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于250.0 mL甲醇，加入3.2 g 5%Pd/C，105℃/10 MPa下氢化16 h，过滤反应液，减压蒸干滤液，再加入250 mL甲醇，减压蒸干，得(R, R)-2, 8-二氮杂双环[4.3. 0]壬烷 9.64 g，含量：99.6％(GC), [α]_D²⁰+2.28°(净液)。¹HMR(CDCl3,δ):1.41(1H,m),1.50(1H,m),1.62(2H,m), 2.21(2H,br),2.491H,m), 2.61(1H,td), 2.75(1H,d), 2.96 (4H,m), 3.18(1H,t)。

主要参考资料

[1]高金华,单尚,周秋火,张晓弟,吴庆安.(R,R)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成[J].浙江化工,2011,42(08):7-9.