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泊洛沙姆108的药理作用

发布日期:2018/12/24 10:14:46

背景及概述[1][2]

泊洛沙姆是一种非离子型表面活性剂,国外商品名为普朗尼克,美国NF命名为泊洛沙姆( Poloxamer)。本品为聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物。泊洛沙姆是1985 年收载进美国N F 新增辅料,其系列产品可以有很多种,分子量1000-7000 以上,70 年代以来应用发展非常迅速。它是一种多用途的药用辅料,可用于乳剂、片剂、软膏剂、混悬剂及控释制剂的乳化剂,也可作为增溶剂、分散剂。

其与水混合能形成凝胶,可作为缓释制剂的溶蚀性骨架,且毒性低、不溶血、无刺激过敏性,与人体有良好的相容性,化学性质稳定。泊洛沙姆的应用对提高药物制剂的内在质量、改善固体制剂的溶出度和促进新剂型的开发具有重要的意义。泊洛沙姆是人工合成的乳化剂,由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、不溶血,化学性质稳定,不仅可以外用、口服,还能够用于静脉注射,故在药学界得到了普遍的重视。泊洛结构中聚氧丙烯为亲油基,两端的聚氧乙烯为亲水基。亲油基和亲水基的比例不同,其乳化性能不同。

泊洛沙姆108 分子中氧乙烯基为80%,是O /W 型乳化剂,一般认为本品对矿物油及烷烃类的乳化效果比对脂肪油的乳化效果好。泊洛沙姆108为聚丙乙醚型非离子表面活性剂,为美国1985年版N F新增加的辅料品种。

应用[1-3]

泊洛沙姆108可做为药用辅料,可用作增溶剂、分散剂、乳化剂。泊洛沙姆108 分子中氧乙烯基为80%,是O /W 型乳化剂,一般认为本品对矿物油及烷烃类的乳化效果比对脂肪油的乳化效果好。文献报道泊洛沙姆可作为代血浆全氟碳输液乳化剂。80 年代初国外使用泊洛沙姆作为安定乳和脂肪乳注射液的乳化剂,收到很好的效果。沈阳药学院物理药学研究室在开发O W型10 % 脂肪乳剂的研制中应用泊洛沙姆108和豆磷脂作为乳化剂,与日本产的10 %脂肪乳相比较,应用离心一分光法评价其稳定性。

日本10 % 脂肪乳剂的稳定系数值为7 8.6 %,而加有泊洛沙姆108 的脂肪乳的稳定系数值为49.7 %。稳定系数愈小愈稳定,故试制的脂肪乳比进口的脂肪乳的稳定系数小,比较稳定。应用泊洛姆108 制备的静脉注射安定亚微乳剂置于6 ℃、20℃和40 ℃的环境下考察5个月,未发现任何分离现象(相分离、絮凝等) ,粒度分布与新制备的乳剂无明显差别。还有研究在制备一种用于治疗小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽的栓剂时使用泊洛沙姆108,该栓剂包括以下成分:人工牛黄:0.4%-0.6%、大青叶干浸膏粉:5%-7.5%、对乙酰氨基酚:13%-15%、泊洛沙姆108型:44%-56%、泊洛沙姆185型:22%-34%、辅料溶液:1.7%。

制备方法为:泊洛沙姆108型和泊洛沙姆185型分5-8次均等份交替投料,边投边搅拌, 控制温度为65℃±5℃下熔融搅拌40-60分钟;人工牛黄、大青叶浸膏干粉、对乙酰氨基酚三 种物质按配方量粉碎,过筛,分三次均量加入保温在65℃±5℃的泊洛沙姆中,同时以每分钟20滴的速度滴加含聚山梨酯80和羟苯乙酯的乙醇溶液,边加边搅拌,加完后继续搅拌30- 45分钟。所得物料全部过胶体磨,过胶体磨后,在温度为60℃±2℃状态下搅拌30-45分钟,开始灌栓,制成鱼雷型栓,每粒栓重1.0克,用PVC密封包装,三级温度梯度冷却,进行最终成型硬度控制,包装,即得。

进一步地,所述的三级温度梯度冷却为第一级18-22℃、第二级10-15℃、第三级7- 10℃。与现有技术相比,具有如下的有益效果:药物配方为人工牛黄,功效清热解毒,化痰定惊;大青叶干浸膏粉,功效清热解毒,凉血消斑,用于热病高热烦渴治疗效果显著,且有明显的抗病毒作用;对乙酰氨基酚,功效解热镇痛药,通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶,减少前列腺素PGE1合成和释放,导致外周血管扩张、出汗达到解热的作用;泊洛沙姆108型、185型具有缓释作用。

一般药理[2]

泊洛沙姆108 实验结果表明,其毒性很低,灌胃的LD50大于30g/kg,静脉注射LD50为6.56 士0.31 g/kg ,此结果与文献报道泊洛沙姆108灌胃LD50> 30. 3 g/kg,静脉注射LD50 8. 3 (7. 2 ~ 9.6 ) g/kg值极为相近`。泊洛沙姆为系列化合物。其毒性随聚合物分子量增加而减小。分子量950 的高聚物灌胃的LD50为5 g/kg,分子量为250的灌胃LD50为> 35g/kg。

1. 急性毒性

口服后小鼠先出现体毛汗湿状,2 天内恢复正常。7 天观察期间,每组仅死亡1 ~ 2只。所以泊洛沙姆108 灌胃的LD50大于30g/kg。静脉注射组LD50为6.56 士0.31 g/kg 0,腹腔注射组LD 50为6.68 士0.38 g/kg。静脉住射与腹腔注射组在7 天观察期间,存活者两日后恢复正常。

2. 亚急性毒性

实验前、后抽取犬静脉血液分别测定各生化指标。结果给予泊洛沙姆108 后各项指标变化很小,无显著性差异。

3. 溶血作用

向红细胞混悬液中加入泊洛沙姆108 ,使浓度达2 % 时无溶血现象。浓度提高到10 % 仍未见溶血现象。而加入吐温一80 0.4 % 浓度便有轻微溶血,1.6% 溶血作用增强,达2% 则造成完全溶血。

4. 刺激性

泊洛沙姆1 08 对家兔阴道粘膜无刺激性。给家兔阴道塞入栓剂3天后,阴道检查未见异常。组织切片阴道各层组织完好,仅粘膜有轻度充血,无炎症性反应。与对照组比较无差别。对家兔皮肤无刺激性。家兔涂药侧皮肤无红肿和炎症反应。与正常侧相同。涂药侧皮肤切片检查发现表皮略有轻度角化,棘细胞层未见明显增厚,皮下组织致密,附属器正常。

5. 对神经系统的形晌

泊洛沙姆108 静脉注射2g/ kg 对小白鼠自发活动没影响。实验组和对照组小白鼠走方格数分别为27.5 士1 6.7格/ 3min和35.7 士14格/ min,组间无差异,实验组皮下注射泊洛沙姆108对戊巴比妥钠引起小白鼠催眠作用无影响。实验组与对照组动物睡眠时间分别为81.4士34. 2 min 和94.2士43 min,两组间无显著性差异。

6. 对犬呼吸、血压和心电的影晌

静脉给予泊洛沙姆108不同时间的呼吸频率4 g/kg、呼吸波幅度、血压和心率与给本品前基本一致。心电各波亦正常。结果证明本品对犬心血管活动无影响。

7. 对家免血压、

静动脉血流盆及心电的影响静脉注射泊洛沙姆108 0.4 g/kg 观察记录60min,结果家兔血压、心率与给本品前比没有明显变化。颈总动脉血流量10 min 之内稍有增加,但均无显著性差异。心电图各波亦正常。

主要参考资料

[1] 林东海, 郑俊民. 泊洛沙姆在药学上的应用[J]. 中国新药杂志, 1995, 4(1): 26-28. 

[2] 马孔琛, 黄永军, 王珉, 等. 新型辅料——泊洛沙姆 108 毒性及一般药理研究[J]. 沈阳药学院学报, 1993, 10(2): 105-109.

[3] CN201810598425.5 一种用于治疗小儿发热、惊悸不安、肺热痰多咳嗽的栓剂及其制备方法

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