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2-氯-5-氟嘧啶的应用

发布日期:2019/1/3 14:44:37

背景及概述[1]

2-氯-5-氟嘧啶,可用作医药化工合成中间体。如果吸入2-氯-5-氟嘧啶,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。

若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

应用[1]

2-氯-5-氟嘧啶可用作医药生物化工中间体,如用于制备2-羟基-5-氟嘧啶。 5-氟嘧啶衍生物是临床上的一种抗瘤广谱、效率较高的抗代谢药物,它对多种肿瘤有抑制作用。但其缺陷是服药有效剂量与中毒量相近,在杀死癌细胞的同时对正常细胞的损 伤也较严重。因此,提高5-FU的选择性、最大限度地避免药物的副作用具有较好的现实意义。

目前,2-羟基-5-氟嘧啶的市场需求量日益增大。有研究提供一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法。 该方法通过两步反应制备2-羟基-5-氟嘧啶,所用原料便宜易得,工艺条件简单温和,便于 实现工业化生产。为了达到上述技术目地采用如下技术方案。

a)在反应温度下选择性还原2,4-二氯-5-氟嘧啶,反应结束后,获得2-氯-5-氟嘧啶;b)在反应温度下使2-氯-5-氟嘧啶水解,反应结束后,获得2-羟基-5-氟嘧啶;其中,步骤a)所述反应结束后,可通过过滤或分相,继之以直接蒸出溶剂或减压蒸馏 去除溶剂的方法获得蒸余物从而获得所述2-氯-5-氟嘧啶;步骤b)所述反应结束后,可选择性地在溶液中加入活性炭进行脱色处理,过滤后,调 节pH至弱碱性(优选为pH=7-8)以使2-羟基-5-氟嘧啶脱离溶剂,比如在0℃-25℃的温度 范围内使溶液静置结晶,过滤,获得滤出物从而获得所述2-羟基-5-氟嘧啶。

步骤a)所述选择性还原可通过金属还原脱氯,或通过氢解还原脱氯。若采用金属还原脱氯,则可使2,4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中,和还原性金属在酸催化剂的作用下进行。

所述质子性溶剂可以是四氢呋喃、甲醇、乙醇、或者在1体积的四氢呋喃、甲醇、乙 醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50体积的水的各种混合溶剂,以及上述各种 溶剂的混合物,比如,甲醇和乙醇的混合物等;所述还原性金属可以是锌、铁、镁或铝,或者它们的混合物,比如,锌和铁的混合物;这些还原性金属最好为粉末状或颗粒状,以增大接触面积;优选地,还原性金属的用量为 反应物2,4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物质的量计算);所述酸催化剂可以是常见的无机酸比如盐酸、硫酸或磷酸等,或者常见的有机酸比如甲酸、乙酸、丙酸,也可以是上述这些酸的混合物,比如,盐酸和硫酸的混合物,甲酸和 乙酸的混合物,或者盐酸和甲酸的混合物等等;酸催化剂的用量可以是反应物2,4-二氯-5-氟嘧啶 的0.5-10倍(按物质的量计算);步骤a)所述的反应温度在0℃到所述质子性溶剂的沸点,也就是该反应体系的回流温度的范围内。

所述还原性金属为粉末状的锌,所述酸为冰醋酸(物质的量浓度为17mol/L) 或浓盐酸,所述质子性溶剂为乙醇或乙醇的含量为95w.t.%的乙醇/水混合溶剂,所述反应温度在室温到质子性溶剂的沸点的温度范围内。若采用氢解还原脱氯,则可通过使2,4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中和氢气在催化剂的作用下发生加压催化氢化反应而实现。所述氢气的表压强优选在大于0atm且小于等于6atm的范围内;所述催化剂可以是市售的含Pt 5-10%(质量分数)Pt/C催化剂或含Pd 5-10%(质量分数)的Pd/C催化剂或镭尼镍催化剂;所述质子性溶剂可以是甲醇或乙醇,或它们的混合物;所述加压催化氢化反应的反应温度在常温到所述溶剂的沸点的范围内。

步骤b)所述水解为酸性水解液中的酸性水解或碱性水解液中的碱性水解,优选在25℃到95℃的温度范围内进行;所述酸性水解液可以是常见的酸比如盐酸、硫酸、磷酸、或氯化氢或三氧化硫气体溶 于甲醇或乙醇中形成的溶液,或上述水解液的混合物,比如,盐酸和硫酸的混合物;其中优选为酸乙醇或酸甲醇溶液,比如HCl在乙醇中形成的饱和溶液。

所述碱性水解液可以是常见的碱比如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨气形成的水溶液,或者它们的混合物,比如氢氧化钠的水溶液和氨水的混合物;其中氨水为优选。和现有技术相比优势在于:合成路线简单,原料易得,成本较低,工艺条件温和,便于工业化生产。其合成路线如附图所示。

制备 [1]

将2,4-二氯-5-氟嘧啶和还原性金属粉末加入溶剂中,搅拌升温至反应温度,缓慢滴加酸,滴毕,维持温度反应至反应完成。过滤,分相或直接蒸溶剂,减压蒸馏去除溶剂,得2-氯-5-氟嘧啶。

主要参考资料

[1]CN200810116584.3 一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法

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