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3-氨基异丁酸的应用

发布日期:2019/1/3 14:59:23

背景及概述[1][2]

3-氨基异丁酸又称β-氨基异丁酸(β-AIB)或3-氨基-2-甲基丙酸。3-氨基异丁酸是一种非蛋白氨基酸,是胸腺嘧啶和缬氨酸的一种代谢产物,经尿液排出,其中R-构型为来自胸腺嘧啶,S构型来自缬氨酸,尿液中R-构型占比超过90%。研究发现,β-AIB作为白色脂肪组织产热程序中非肾上腺素激活剂家族的第一种代表性的小分子myokine,对II型糖尿病和代谢疾病具有较好的成药潜力。

除此之外,3-氨基异丁酸可以用作化工原料和医药中间体。作为有机合成原料,其拥有20余种上游产品及10余种下游产品。在作为医药中间体方面的应用和研究更是非常广泛。目前3-氨基异丁酸主要用化学方法制备,虽然产物得率高,但合成步骤中需要昂贵的催化剂和大量的盐酸,同时会产生剧毒氰化物,对环境产生很大污染。随着环保要求的提高,开发环境友好的绿色生产方法很有必要。

结构

应用[2-4]

3-氨基异丁酸为医药化工中间体,可用于制备具有一定活性的化合物。其应用举例如下:

1. 制备抗糖尿病药物。

β-氨基异丁酸可减低糖尿病的血糖和改善胰岛素抵抗和胰岛素信号转导缺陷。有研究为制备抗糖尿病药物提供一个新的治疗手段,将β-氨基异丁酸应用到糖尿病相关的药物开发中,以制备更好的治疗糖尿病的方法。上述方案为目前抗糖尿病药物提供了全新的选择和思路,拓宽了抗糖尿病药物的选择领域,也为该技术领域的发展作出了贡献。

研究表明,STZ/HFD(链脲霉菌合并高脂饮食)诱导的糖尿病小鼠在β-氨基异丁酸给予后,空腹血糖显著降低、糖异生减少,并且胰岛素敏感性显著升高、胰岛素分子信号转导缺陷得到改善,表明β-氨基异丁酸能显著改善糖尿病时的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗,是治疗糖尿病的有效靶点,可以作为新的抗糖尿病药物或者药靶进行开发,为检测和治疗糖尿病提供了一种新的途径和手段。

2. 制备用于检测胃癌相关代谢小分子的液质联用模型。

利用高效液相色谱-质谱联用仪测定胃癌患者和健康人唾液样本的代谢小分子,并筛选出相应的胃癌相关代谢小分子标志物,其中胃癌相关代谢小分子标志物包括:脯氨酸、β-氨基异丁酸、谷氨酸、羟脯氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、鹅肌肽和肌肽。

将传统统计学与现代生物信息学方法相结合进行数据处理,筛选出8种相应的胃癌相关代谢小分子标志物,从而制备检测胃癌相关代谢小分子标志物的液质联用模型,为寻找新的更理想的肿瘤标志物提供了基础和资源。

3. 用于检测食管癌的组合标志物。

生物标志物是一种能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物,也是生物体受到损害时的重要预警指标,涉及细胞分子结构和功能的变化,生化代谢过程的变化,生理活动的异常表现,个体、群体或整个生态系统的异常变化等。食管癌是常见的消化道肿瘤,全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死 亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一,每年平均病死约15万人,引起人们的广泛关注。

目前对食管癌的检查主要是通过食管钡餐X线片双重对比造影和纤维食管镜,这些方法使得患者会感到很不适应,而且判断具有感性化,速度慢。有研究提供用于确定受试者是否具有或将发展为食管癌的组合标志物,由肌氨酸、1-3二胺基丙烷、3-氨基异丁酸、胸腺嘧啶腐氨、胞苷酸组成。

在受试者的样品中测定肌氨酸、1-3二胺基丙烷、3-氨基异丁酸、胸腺嘧啶腐氨、胞苷酸组合标志物的水平;将受试者样品中的组合标志物的水平与对照样品中组合标志物的水平相比较,其中与对照样品中组合标志物的水平相比,受试者样品中组合标志物的水平的差异指示所述 受试者将对所述疗法有反应。

制备 [1]

为了克服现有化学合成3-氨基异丁酸方法的高污染问题,有研究利用代谢工程来改造基因工程中应用最广泛的大肠杆菌,开发出微生物发酵法生产3-氨基异丁酸的途径。通过改变大肠杆菌原有的代谢路线,在大肠杆菌中表达panD基因,菌株具有合成β-丙氨酸功能;然后在该菌株中表达甲基转移酶基因,使其可以合成3-氨基异丁酸。具体而言技术方案包括以下步骤:

A. 敲除大肠杆菌MG1655基因组中的ptsG、fumAC和fumB基因,获得基因敲除菌株MG1655(ΔptsGΔfumACΔfumB);B. 构建表达L-天冬氨酸α-脱羧酶基因panD、天冬氨酸酶基因aspA和甲基转移酶基因C24MTgm的表达质粒;C.将步骤B中所得的质粒转化入步骤A中所得的基因敲除菌株MG1655(ΔptsGΔfumACΔfumB)中,获得基因工程菌株MG1655(ΔptsGΔfumACΔfumB,panD,aspA,C24MTgm),从而使L-天冬氨酸α-脱羧酶基因panD、天冬氨酸酶基因aspA和甲基转移酶基因C24MTgm过表达。

步骤B中所述基因panD是序列SEQ ID NO:1。步骤B中所述基因aspA是序列SEQ ID NO:2。步骤B中所述基因C24MTgm是序列SEQ ID NO:3。步骤B中基因panD、aspA和C24MTgm可以被各自构建在质粒上;或者panD、aspA和C24MTgm被构建在同一个质粒上;或者panD、aspA和C24MTgm中的任意两个基因可以被构建在一个质粒上、而第三个基因被构建在另一个质粒上。步骤B中基因panD和aspA被构建在一个质粒上,基因C24MTgm被构建在另一个质粒上。步骤C中的转化可以为氯化钙转化法或电转化,优选电转化。

主要参考资料

[1] CN201810907170.6 一种生产3-氨基异丁酸的方法

[2] CN201510676319.0 β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的应用

[3] CN201610053053.9用于检测胃癌相关代谢小分子的液质联用模型及制备方法

[4] CN201711181514.1可用于检测食管癌的组合标志物及其用途

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