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左西孟旦的用法和用量

发布日期:2019/11/11 7:48:16

概述【1】

左西孟旦为芬兰里昂公司研发的钙增敏剂类正性肌力药物,是该类药物中第一个上市品种。本品2000年10月在瑞典首次上市,适应证为传统方案疗效不佳的失代偿心功能不全患者。左西孟旦选择性与心肌肌钙蛋白结合,稳定心肌钙键,增强心肌肌钙蛋白C对钙离子的敏感性,增强心肌收缩力,而不提高细胞内的钙离子浓度,对心率影响较小,心肌耗氧量也未见明显增加。左西孟旦既有钙离子致敏活性,又有钾通道开放作用,因此兼有心肌收缩力增强作用和抗缺血及血管扩张作用,临床研究证实既能增加心输出量,并使血管扩张,在改善心脏泵功能时,降低心脏前后负荷。应用左西孟旦的患者可以接受扩血管药、利尿剂等基础药物治疗。ACEI类药物要求在进入研究前至少已稳定应用5 d,并已经达维持量。本品禁忌与I类抗心律失常药物合用。

药动学【2】【3】

左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收,并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄,尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物,在尿中仅发现微量的原形药物。

用法与用量【2】

迄今为止,已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用,然而,其口服吸收效果良好,口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时,应密切监测血压变化,用药前应考虑患者有无血容量不足,且宜小剂量开始用药;心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予 6~12 μg/kg 负荷量,10 min 给完,而后以 0.05~0.2 μg/(kg·min)的剂量静脉持续滴注,维持24 h;由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h,左西孟旦持续作用时间大约是 75~78 h 至 1 周,因此 1 周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。

作用机制【2】

3.1 钙离子敏感作用:左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量,增加心肌收缩蛋白对 Ca 2+的敏感性,使 Ca 2+ 诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内 Ca 2+ 浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高,而当心肌细胞内 Ca 2+ 浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低;因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能,反而使舒张功能得以改善。

3.2 磷酸二酯酶抑制作用:当左西孟旦在浓度较高(>0.3 μmol/L)时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用,使心肌收缩得到加强。

3.3 血管扩张作用:左西孟旦具有强力的扩血管作用。左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管,主要使外周静脉扩张。尽管对其机制进行了广泛的研究,但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的 K + 通道开放,对于小阻力血管,主要是 ATP敏感的 K + 通道。ATP 敏感的 K 通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中也起重要作用,这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。

3.4 抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡:左西孟旦除正性肌力、扩血管作用外,还发挥拮抗神经内分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑作用。特别提示,左西孟旦可减轻心力衰竭患者体内的炎症免疫异常,并改善急性失代偿时机体的心功能及血流动力学。

与传统正性肌力药物对比【2】

与其他正性肌力药物相比,左西孟旦具有以下优势:①在不增加细胞内 Ca 2+ 浓度的前提下,增加心肌收缩力的作用更强;②能扩张冠状动脉血管,增加心肌血氧供应,不增加心肌的氧耗;③不引起心肌钙超载,具有心肌保护作用,不易导致恶性心律失常;④不影响心室舒张功能;⑤可与硝酸酯类等其他抗心力衰竭药物联合应用;⑥不增加死亡率,改善患者远期预后。

不良反应【4】

左西孟旦耐受性良好,常见的不良反应为头痛,低血压,偶见心动过速和心悸。大部分副作用(如头痛、低血压)因剂量过大或血管扩张所致。为了避免血压降得过低带来风险,当应用这种药时,尽可能暂时停用米力农及其他血管扩张药物。

药物相互作用【4】  

由于左西盂旦有引起低血压的风险,与其他血管活性药物同时输注时应谨慎。同时输注左西孟旦和地高辛的患者,未发现药代动力学的相互影响。使用13受体阻滞药的患者同时应用本品并不影响疗效。健康志愿者同时使用左西孟旦与单硝酸异山梨酯时发生体位性低血压的反应明显增强。

注意事项【4】

1.左西孟旦初期的血流动力学效应可能引起心脏收缩压和舒张压的降低,因此,对于基础收缩压或舒张压较低的患者,或存在低血压风险的患者应谨慎使用,推荐使用较保守的剂量范围,并应根据患者的自身状况和反应来调整剂量和用药时间。

2.左西孟旦用药前应纠正严重的血容量减少症状,如果出现血压或心率过度变化,应降低滴注速度或停止滴注。

3.左西孟旦血流动力学效应确切的持续时间尚未确定,一般持续7~10 d。部分归因于活性代谢物的存在,其在停止滴注后48 h达到最大血药浓度。滴注结束后,无创监测至少应持续4~5 d,直到血压降至最低值并开始升高。如果出现血压持续下降的迹象则须监测5 d以上;如果患者的临床症状稳定,监测期可少于5 d。轻、中度肾功能损伤和肝功能损伤患者需要延长监测期。

4.肾功能损伤患者体内活性代谢物消除的数据有限,因此,左西孟旦在用于有轻、中度肾功能损伤的患者时要特别谨慎。肾功能损伤可能导致活性代谢物浓度增加,从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肾功能损伤(肌酐清除率低于30 mL/min)的患者禁止使用。

用于轻、中度肝功能损伤的患者时要特别谨慎。肝功能损伤可能导致活性代谢物暴露时间延长,从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肝功能损伤患者禁止使用。

5.左西孟旦可能引起血钾浓度的降低,因此,在用药前应纠正血钾浓度异常,且在治疗中应监测血钾浓度。与其他治疗心力衰竭药物同时应用时,滴注左西孟旦可能引起血红蛋白和血细胞比容降低,因此,缺血性心脏病合并贫血的患者应谨慎使用。

6.心动过速、心房颤动或致命性心律失常的患者应谨慎使用左西孟旦。

7.重复使用左西孟旦的经验有限,左西孟旦与其他心血管活性药物包括血管收缩剂(地高辛除外)共同使用的经验也有限。应对患者进行获益/风险评价后确定用药方案。

8.对于冠状动脉缺血发病期、任何原因的长QTc间期患者,或同时使用延长QTc问期的药物者,应谨慎使用左西孟旦,并应进行心电图监测。

9.用于心源性休克的研究尚未进行。没有以下疾病使用左西孟旦的信息:限制型心肌病、肥厚型心肌病、严重二尖瓣关闭不全、心肌破裂、心脏压塞、右心室梗死和3个月内有潜在致命性心律失常的患者。

10.用于儿童和18岁以下青少年的经验非常有限,因此,左西孟旦不能用于儿童。

11.用于术后心力衰竭、待进行心脏移植的严重心力衰竭患者的经验较少。

合成方法

参考文献

[1]刘新民,何戎华,陈兴华等主编,临床药物学,军事医学科学出版社,2008.1,第335页

[2]杜贺,史承勇,陈少萍.左西孟旦的研究新进展[J].中国循环杂志,2014,29(07):555-557.

[3]王昕南. 左西孟旦注射液的临床药代动力学研究[D].大连医科大学,2017.

[4]高传玉,程兆云,寇洁主编;胡大一主审,实用心血管药物学,郑州大学出版社,2014.08,第177页

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