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2-氯-3-氟苯甲酸的应用

发布日期:2019/1/7 15:46:39

背景及概述[1][2]

2-氯-3-氟苯甲酸主要用于医药合成中间体。如果吸入2-氯-3-氟苯甲酸,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用[1-2]

2-氯-3-氟苯甲酸主要用于医药合成中间体,其应用举例如下:

1.用于制备一种多取代苯甲酸化合物,6-氨基-2-氯-3-氟-苯甲酸,制备方法具体步骤如下:1)在10℃时,将20g化合物1(2-氯-3-氟-苯甲酸)慢慢加到60ml的浓硫酸中,待体系完全溶解后,将体系降温;T=0℃时,将发烟硝酸逐滴加入到体系中,滴加时间为10min,滴加完毕,体系回复到室温搅拌约4h;LC-MS 显示原料反应完全,将体系倒入200ml冰水中,立即析出固体,抽滤并用冰水洗涤滤饼,干燥后,中压制备得白色固体(化合物2)5.1g,收率=20%。(2)将4g化合物2溶于甲醇中,加入雷尼镍,体系用0.1MP的H2置换后,室温搅拌21h;LCMS显示原料反应完全,将体系稍加浓缩至剩余少许溶剂,残余物用NaOH溶液调节PH=10左右,将体系用硅藻土抽滤,溶液中滴加浓盐酸至不再有固体析出,抽滤干燥得黄色固体(化合物3)2g,收率=58%。

2.制备5-氨基-7-氟喹啉。喹啉类化合物是氮杂环类生物碱中非常重要的一类化合物,具有显著的生理活性和广泛的应用前景。最新的研究表明,具有氨基喹啉类结构的小分子可作为脑渗透选择性JNK 抑制剂,氨基喹啉结构可改善用于预防神经退行性疾病药物的药代动力学性质。除此之外,该类化合物还可以作为新型NAD-水解酶CD38 的亚微量抑制剂,有效地改善老年病和肥胖症。正因为氨基喹啉类化合物的潜在作用,药物化学家们对其药用性能进行了广泛的研究,通常设计引入氟原子来改善其成药性。其中,5-氨基-7-氟喹啉是这类含氟氨基喹啉化合物中的一种重要化合物,但是目前关于该化合物合成的报道较少且收率较低。有实验以简单易得的2-氯-3-氟苯甲酸为起始原料,经取代、霍夫曼降解、关环、硝化、铁粉还原以及加氢脱8-氯6步反应得到标题化合物。该工艺路线成本低、易操作,总收率高达43%,适合工业化生产。

具体步骤如下:

1)2-氯-3-氟苯甲酰胺( 2) 的合成:在100 mL 三口反应瓶中,加入35 mL 氯化亚砜,分批加入5.00 g( 28.6 mmol) 化合物1,加完后混合液在80 ℃加热回流反应4 h。浓缩除去氯化亚砜,残留物用15 mL 二氯甲烷溶解,备用。在另外一个250 mL三口瓶中,加入50 mL 氨水,冰浴,缓慢滴加备用液,加完搅拌30 min。抽滤,5mL 水淋洗,烘干得4.90 g 白色粉末,收率98%。

2)2-氯-3-氟苯胺( 3) 的合成:在1 L 三口反应瓶中,加入540 mL( 2 mol /L)

氢氧化钠,降温到0 ℃,缓慢滴加34.8 g ( 218mmol) Br2,30 min 滴加完毕,0℃搅拌30 min。分批加入30.0 g( 173 mmol) 化合物2,0℃反应4 h,60 ℃反应9 h。冷却至室温,去水相,析出物用浓盐酸调至pH 2 成盐,30 mL 洗脱剂( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 5 ∶1) 洗涤,搅拌30 min,抽滤,15mL 石油醚淋洗,滤饼经饱和碳酸氢钠水溶液调至pH 7,乙酸乙酯萃取( 300 mL×3) ,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得19.8 g 棕红色液体,收率79%。

3)8-氯-7-氟喹啉( 4) 的合成:在500 mL 三口反应瓶中,加入12.0 g( 82.4

mmol) 化合物3、120 mL( 70%) H2SO4、27.8 g( 124mmol) 间硝基苯磺酸钠,升温至100 ℃,滴加15.0g( 163 mmol) 甘油,160 ℃反应6 h。冷却至室温,倒入冰中淬灭反应,经硅藻土抽滤。滤液用10%氢氧化钠调至pH 7,洗出固体,抽滤,滤饼经乙酸乙酯溶解,再抽滤,滤液浓缩得12.0 g 紫黑色固体,收率80%。

4)5-硝基-8-氯-7-氟喹啉( 5) 的合成:在1L 三口反应瓶中,加入145 mL 浓硫酸,分批加入42.0 g( 231 mmol) 化合物4,搅拌均匀,冰浴降温至0 ℃,缓慢滴加66 mL 发烟硝酸,撤去冰浴至室温,再80 ℃反应4 h。冷却,倒入冰中淬灭反应,抽滤得40.8 g 淡黄色固体,收率78%。

5)5-氨基-8-氯-7-氟喹啉( 6) 的合成:在2L 三口反应瓶中,加入71.0 g ( 1.27mol) 铁粉、600 mL 乙醇、800 mL 水、21.2 g( 353mmol) 乙酸,加热至回流,分批加入40.0 g( 177mmol) 化合物5,加完回流反应10 min。补加800mL 乙醇,加热至回流,趁热垫硅藻土抽滤,500mL 热乙醇淋洗,滤液浓缩,柱层析纯化( V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 4 ∶1) 得33.2 g 深黄色固体,收率95%。

6) 5-氨基-7-氟喹啉( 7) 的合成:在1 L 三口反应瓶中,加入29.0 g ( 148

mmol) 化合物6、7.90 g( 73.8 mmol,10%) 钯碳、145 mL 水合肼、580 mL 无水乙醇, 95 ℃回流反应4 h。冷却,抽滤,滤液浓缩,柱层析纯化(V( 石油醚) ∶V( 乙酸乙酯) = 4 ∶1) 得22.0 g 白色固体,收率92%,m.p.136.3~136.6 ℃。

主要参考资料

[1] CN201410230998.4 一种多取代苯甲酸化合物及其制备方法

[2] 赵啸颖, 徐卫良, 印晓星, 等. 5-氨基-7-氟喹啉的合成[J]. 化学试剂, 2018, 40(2): 192-194.

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