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1H-吡唑-4-甲酸的制备方法。

发布日期:2019/1/14 15:03:21

背景及概述[1]

1H-吡唑-4-甲酸是重要的农药、医药中间体,广泛用于制备新型杀虫剂。

制备[1]

其合成方法目前备受关注。 1H-吡唑-4-甲酸传统的合成方法以4-甲基吡唑为原料,用高锰酸钾氧化,此反应原料难得,价格昂贵;以4-溴吡唑为原料[6],在-78 ℃与正丁基锂反应,反应条件苛刻。贾云宏等以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料,经Claisen酯缩合、合环、脱氨基和水解,合成1H-吡唑-4-甲酸,产率97.1%。 并就合成过程进行了讨论。新路线原料易得,过程简化,适合工业化生产。其合成路线见图1。

1、 2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(3)的合成

250 mL三口圆底烧瓶,装有Vigreux分馏柱,依次加入11.31 g(0.1 mol)氰乙酸乙酯、17.4 g(0.12 mol)原甲酸三乙酯、0.4 g乙酸酐、0.1 g的氯化锌硅藻土催化剂,加热至110 ℃回流1 h后,继续加热升温至128 ℃,分4次再加入1 g乙酸酐,并从分馏柱上口蒸除乙醇(约2.5 h蒸完)后,停止加热,室温放置过夜,析出结晶,过滤并用少量乙醇洗涤,得淡黄色结晶,收率95%,含量99.7%(HPLC面积归一法)。 m.p.:51.9 ℃(文献值:53 ℃)。

2、 3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4)的合成

10 g(0.17 mol)水合肼和29 g(0.17 mol)2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯在400 mL 95%乙醇中室温下搅拌16 h,过滤,滤液减压蒸除乙醇,残渣在0 ℃用异丙醚重结晶,得24.27 g淡黄色晶体。 收率为92%,含量99.6%(HPLC面积归一法)。 m.p.:106~107 ℃。 1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ :1.29(t,3H);4.31(q,2H);6.59(m,3H);7.69(s,1H)。

3、 1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)的合成

将15.99 g(0.1 mol)3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯加入30 mL冰醋酸中,滴加37%盐酸30.78 mL,冰水浴降温至0 ℃后,逐渐加入7.26 g(0.106 mol)亚硝酸钠溶液31.5 mL,滴毕,反应混合物在0 ℃搅拌30 min,加入620 mL无水乙醇,回流1 h,减压蒸除乙醇,残渣用水洗,过滤,水溶液用二氯甲烷提取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得到13.99 g米色固体。 收率99.5%,含量99.7%(HPLC面积归一法)。 m.p.:69 ℃。 1HNMR(300 MHz,CDCl3) δ:1.32(t,3H,J =7.5 Hz);4.31(q,2H,J =7.5 Hz);8.01(s,2H);9.49(s,1H)。

4、1H-吡唑-4-甲酸(6)的合成

将13.99 g(0.1 mol) 1H -吡唑-4-甲酸乙酯和88 mL10%氢氧化钠溶液加热回流1 h,冷却至室温后,置冰浴中,用32%盐酸溶液调节pH值至4,有黄色固体析出,用冰水浴冷却,抽滤,用冰水洗涤,干燥,得到黄色的固体,粗产品用乙醇与水(体积比1∶1)的混和液进行重结晶得10.83 g淡黄色晶体,产率97.1%。 m.p.:281 ℃(文献值:> 280 ℃)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):7.89(s,2H);9.05(s,H);10.33(s,1H)。13CNMR(75 MHz,CDCl3) δ :172.5,134.9,115.8,104.6。 MS(m/z ):112[M+]。

主要参考资料

[1]贾云宏,马玉梅,王立冬,蔡东.1H-吡唑-4-甲酸的合成[J].农药,2011,50(02):100-101.

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