Recombinant Rat LIF受体及其信号通路

2020/10/26 11:48:35

背景[1]

Recombinant Rat LIF是白细胞介素6家族的一员,由202个氢基酸的前体经过在N-末端去除22个氨基酸加工而成。LIF是从骨髓样白血病细胞系(M1)中克隆出的诱导分化和抑制増殖的物质。LIF具有以下功能:抑制胚胎干细胞的分化,刺激骨髓样DA1细胞的增殖,诱导肝细胞应答,使神经递质在神经元之间进行传递,抑制脂蛋白酶的活化。

利用X射线晶体学和核磁共振(NMR)技术已经描述了Recombinant Rat LIF的三维结构是紧凑的四螺旋束存在。ILF结构与其他白介素-6家族的细胞因子相似,是由4个螺旋体紧密连接组成的上-上-下-下的结构。个螺旋体(螺旋体A)从第44位的亮氨酸开始,螺旋体的N端部分和螺旋体3的C端部分通过两个二硫键共价结合在一起(半胱氨酸34-半氨酸156和半胱氨酸40.半胱氨酸153)。其N端部分对于受体结合是重要的。

Recombinant Rat LIF受体[1]

Recombinant Rat LIF是一种多效的细胞因子,其功能性受体在许多不同的器官中被发现,这些器官包括肝、骨骼、子宫、肾和中央神经系统。定量研究表明,LIF的功能性受体存在于ES细胞表面、肝脏以及造血系统中的单核细胞巨细胞。

Recombinant Rat LIF和IL-6共享细胞因子受体gp130。除此之外,这两个细胞因子在化学计量学、组成成分、结构和热力学等方面有明显的不同之处。IL-6与其受体组成的受体复合物是一个六聚物,但是LIF与其受体组成的受体复合物是一个三聚体,是由Recombinant Rat LIF结合一个分子的gp130和一个二级受体LIFR组成的。LIFR与gp130结构相似, LIFRβ通过其细胞内结构域结合JAK,因此信号转导通过反式激活gp130结合的JAK和LIFβ结合的JAK进行,需要特别指出的是,LIF信号通路中不需要α链受体。

Recombinant Rat LIF与gp130和 LIFRβ的结合都具有高度亲和性。LIF与两个受体链(gp130和LFRβ)之间的相互作用是热驱动的。LIF与 LIFRβ的结合紧密程度是LIF与gp130结合紧密程度的80倍。体内的LIF高亲和性的结合受体,与两个膜结合受体链高亲和性的相互作用一致。

Recombinant Rat LIF信号通路[1]

与大多数氨酸激酶( Janus kinase,JAK)受体不同,LIFR的胞内结构域不具备任何酪氨酸激酶活性,gpl30和 LIFRβ联合构成了JAK家族的成员,这些激酶是以静止的状态存在的,并在Recombinant Rat LIF及其受体作用下迅速被激活,但是其中的分子机制仍不明确。JAK家族有4个成员(JAK1,JAK2,JAK3,TYK2)。过表达实验表明LIF可以结合4个成员中的3种(JAK1,JAK2,TYK2)。JAK1敲除后LIF信号通路被阻断,但是敲除JAK2或者TYK2则不会影响LIF信号通路。这表明JAK1是JAK家族中的优势成员。JAK1的活化是通过磷酸转移,JAK1分子的受体链通过特异酪氨酸的磷酸化活化另一条链。这个酪氨酸位于激酶结构域的“激活环”上,可以诱导构象改变,它移动到激的活性位点允许酶作用底物和 MG-ATP的停靠。

因此,Recombinant Rat LIF与其受体使JAK1具有催化能力,JAK1启动一连串的酪氨酸磷酸化,刺激三个不同的信号通路: JAK/STAT信号通路,MAP激酶信号通路和PI(3)激信号通路2(图1-3)。这些信号通路有助于细胞分化、存活和自我更新。LIF刺激后, JAK/STAT信号通路、MAP激酶信号通路和PI(3)激酶信号通路在数量和质量上的主要贡献就是细胞类型的特异性。

参考文献

[1]LIF基因在大鼠围着床期的表达、调控及LIF基因敲除大鼠研究.邓雪萍

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