背景及概述[1][2]
重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)是由瑞士Novartis公司研发的抗老年痴呆药，又名艾斯能，是一种氨基甲酸酯类的可逆性胆碱酯酶抑制剂，属于第三代改善胆碱系统功能的药物，它除了可以抑制乙酰胆碱酯酶外，还可抑制丁酰胆碱酯酶，发挥双重抑制作用，疗效确切稳定，1997年在瑞士上市。2000年6 月，我国国家药品食品监督管理局正式批准重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)进入中国市场。
(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是将降糖药重酒石酸卡巴拉汀的关键中间体。在现有技术中，通常使用(S)-(+)-樟脑-10-磺酸作为拆分剂。但是要得到光学活性合格的产品存在重结晶现象，且存在操作繁琐、成本高、回收率较低的问题，不利于工业化生产。
应用[2-3]
(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是将降糖药重酒石酸卡巴拉汀的关键中间体使合成卡巴拉汀及其酒石酸盐的关键中间体，有研究以间甲氧基苯乙酮为起始原料，经还原得到1-(3-甲氧苯基)乙醇；再氯代得到1-(氯乙基)-3-甲氧基苯；再与盐酸二甲胺作用得到1-(3-甲氧苯基)-N，N-二甲基乙胺；脱甲基得3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；再与(s)-(+)-樟脑-10-磺酸成盐拆分，重结晶，解离得(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚。
然后再以乙胺为原料，与甲酸乙酯反应得到甲酰乙胺；接着与三氯氧磷反应得到亚胺中间体；硼氢化钠还原得甲乙胺；再与三光气作用得到N-甲基-N-乙基甲酰氯。最后用(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚与N-甲基-N-乙基甲酰氯缩合，再与左旋酒石酸成盐得重酒石酸卡巴拉汀。此方法原料易得，操作简便，成本低，收率高，污染小，是目前全新的一条合成路线。
还有研究以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料，用S-(+)-樟脑磺酸拆分后，得到对映纯的(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚；再与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对接得到卡巴拉汀游离碱，最后与L-(+)-酒石酸成盐得到重酒石酸卡巴拉汀。通过对原料合成过程进行处理，中间体精制中利用酸碱交替除杂，以及后期纯化用丙酮打浆等工艺控制，得到一种制备重酒石酸卡巴拉汀的方法，本方法不仅提高了产品纯度和收率，使异构体杂质更能有效控制，而且大大降低成本，简化工艺，更适合工业化生产。
制备 [1,4]
方法1：制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的方法包:括：
1)(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)在醇溶剂或乙酸乙酯中与L-(+)-酒石酸成盐，结晶，过滤，分离得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐，再经碱析获得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄 胺(III)；
2)(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏镍催化，室温，常压或低压氢化，胺甲基化同时去苄基，得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)；
3)步骤(1)分离(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐结晶后的拆分母液，经碱析，游离出(R)及部分(S)构型的间苄 氧基-α，N-二甲基苄胺碱基，在有机溶剂中，以碱为催化剂，95-105℃反应1-3小时得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)。
方法2：(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ) 的拆分方法，包括：将一定比例的(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ) 和二萘磷酸(Ⅰ)于0℃-80℃的条件下在有机溶剂中，在常压下进行结晶反应:至少8小时后，将反应液抽滤得到滤饼，然后将滤饼于0℃-100℃的条件下在碱溶液中进行解盐反应，以得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ)。具体操作步骤为：在(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ)6.00kg中加入无水乙醇15kg，35℃搅拌溶解，反应液全部溶解后，再慢慢滴加二萘磷酸(Ⅰ)8.86kg与无水乙醇9.00kg所组成的混合溶液，在搅拌装置中进行机械搅拌。
在搅拌过程中不断有固体析出，该固体为(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸盐。反应8h后，将反应液抽滤，得湿品12.00kg。取10kg低温干燥后的(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸盐溶入 240kg的水中，再放置于搅拌装置进行机械搅拌，降温至5℃，滴加浓度为 0.1％的氢氧化钠溶液12L。氢氧化钠溶液的滴加过程中保持温度不高于5℃，滴加完毕后，保温搅拌过12小时后大量固体析出，并将反应液抽滤，得湿品4.7kg。湿品放置于室温真空干燥箱中干燥得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基] 苯酚(Ⅲ)的成品2.5kg，成品的光学纯度为98.76％。
主要参考资料
[1] CN201510728607.6 (S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的拆分方法
[2] CN200910011751.2一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用
[3] CN201610896773.1一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法
[4] CN200910055549.X (S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法