背景[1]
CCL22又称巨噬细胞源趋化因子 (macrophagederived chemokine, MDC) , 由位于16号染色体的Recombinant Rat MDC/CCL22基因编码, 由肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞等分泌产生, 是CC类趋化因子受体CCR4的特异性配体, 通过与免疫细胞表面CCR4受体相结合, 影响淋巴细胞、树突状细胞的分化、增殖和定位, 抑制肿瘤免疫系统功能, 促进肿瘤发生。研究发现Recombinant Rat MDC/CCL22在许多肿瘤中有表达, 并且对肿瘤的浸润转移发挥着重要作用。
Recombinant Rat MDC/CCL22属于CC类趋化因子,表达于巨噬细胞、T细胞及NK细胞,其配体CCR4可在胃癌、肝癌等多种肿瘤中表达。体外的小鼠胃癌腹膜转移模型发现,CCR4表达阳性的胃癌细胞进入腹腔后,可刺激大网膜乳斑的巨噬细胞分泌Recombinant Rat MDC/CCL22,二者结合从而诱导肿瘤细胞向胃癌腹膜转移,说明趋化因子CCL22及其受体CCR4可能在胃癌早期的腹膜转移中起到重要作用。
研究及进展[2，3]
Recombinant Rat MDC/CCL22能够通过CCR4受体招募Tregs进入肿瘤微环境从而促进肿瘤的发展。Tregs能通过细胞免疫、体液免疫、调节树突细胞的活性等多种机制实现肿瘤细胞微环境中的免疫抑制状态, 从而诱发肿瘤细胞的免疫逃逸及机体对其产生耐受。Tregs的特异性标志是FOXP3, FOXP3是转录因子叉头/翼状螺旋家族中的一员, 由Bennett 2001年首次报道, 与Tregs的发育和成熟关系密切。FOXP3定位于Xp11.23, 包含11个外显子和10个内含子, 其编码产物为Scurfin蛋白, 相对分子质量为43 000, 通过Rorkhead区域与DNA结合调节目的基因活化表达, FOXP3目前被公认为是CD4+CD25+Tregs特异性的标记。研究表明, 在多种肿瘤组织中存在着CCL22表达和FOXP3+Tregs的浸润, 且呈正相关关系, FOXP3具有调节免疫反应、免疫抑制、维持机体内稳态作用, 促进肿瘤的发展, 对肿瘤的恶性生物学行为和预后产生重要影响。
国内学者刘亚庆等采用siRNA技术沉默肺腺癌细胞A549FOXP3表达, 发现A549细胞FOXP3沉默后, 增殖明显减慢, 细胞周期阻滞在G0/G1期, G1/S期checkpoint基因CCND1表达明显下降。杨永碧等通过构建FOXP3基因过表达质粒, 采用脂质体转染导入卵巢癌细胞Skov3细胞, 发现过表达FOXP3基因能够显著抑制Skov3细胞的侵袭转移能力, 降低细胞基质蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达水平。刘文宣等发现降钙素基因相关肽能够剂量依赖性抑制Tregs所占的比例和FOXP3mRNA的表达。
本研究发现胆管癌组织中确实存在着FOXP3+Tregs的浸润, 而且其浸润数目明显高于非肿瘤胆道上皮组织, 说明FOXP3+Tregs对胆管癌的发生可能起着重要作用, 并且FOXP3+Tregs的浸润与胆管癌的临床分期和淋巴结转移密切相关, 进展期和发生淋巴结转移的肿瘤组织中浸润FOXP3+Tregs数目明显多于早期和无淋巴结转移的肿瘤, 并且Recombinant Rat MDC/CCL22与FOXP3的表达呈明显正相关, 两者共同阴性表达者生存时间明显优于阳性表达者, 证实胆管癌细胞能够通过分泌Recombinant Rat MDC/CCL22诱导FOXP3+Tregs向肿瘤组织浸润, 进而引起免疫状态下降, 促进胆管癌的发生发展, 并影响患者的生存时间。
参考文献
[1] CC类趋化因子22和叉头状翅膀样转录因子3在胆管癌组织中的表达及意义 王文斌 刘兵 吕海涛 王天阳 张腾飞 何伟
[2] 王霆, 徐凌, 魏珏, 等.活化的肝星状细胞通过CCL22/CCR4轴促进肝癌细胞侵袭能力[J].肝脏, 2015, 20 (2) :124-128.
[3] 张伟国, 安伟德, 苗鑫, 等.胃癌腹膜乳斑转移与趋化因子CCL22及受体CC类趋化因子受体-4的关系[J].中华实验外科杂志, 2013, 30 (6) :1242-1244.