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3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸的制备

发布日期:2022/6/22 9:54:01

背景及概述

β-芳基氨基酸是合成抗癌、消炎、治疗糖尿病等手性药物的重要组成模块。3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸即为其代表性化合物。其英文名称:3-Amino-3-(3-bromophenyl)propionic acid,CAS号:117391-50-1,分子式:C9H10BrNO2,分子量:244.085。

制备

β-芳基氨基酸的制备方法可分为“一锅煮法3、苄胺法、氰基还原法和β-芳基氨基酸衍生法等,其中“一锅煮法”是最常用的,而且容易操作的方法。但文献报道的“一锅煮法”均采用乙酸铵为氨化原料,并且乙酸铵的用量是醛的3~4倍,大大过量,不仅消耗大量的乙酸铵,而且反应结束后,产品析出,与未反应完的乙酸铵以固体形式混合在一起很难得到含量较高的pβ-芳基氨基酸。优化β-芳基氨基酸的合成工艺不仅具有科学研究意义,而且有应用价值。本文以合成医药中间体3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸为例,以氨气为氨化原料,在高压釜中和3-溴苯甲醛、丙二酸反应合成了3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸。反应结束后,产品以固体形式析出,避免了现有“一锅煮法”夹杂未反应完的乙酸铵的缺陷,产品纯度高,且收率达到79.4%。该法对合成其它Bβ-芳基氨基酸有很好的借鉴意义。其反应方程式如图1所示。

图1 3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸的合成反应式

实验操作:

在容积为500mL的高压釜中加入28.129(0.2mol)3-溴苯甲醛、29.129(0.28mol)丙二酸、3.3mL哌啶和120mL乙醇,拧紧高压釜,检查气密性,用氮气置换高压釜内空气。通入氨气,当压力升至0.6~0.8 MPa时,开始升温搅拌。控制反应温度95℃,反应10h。压力在反应初期会逐渐升高,到了反应后期压力会下降。当高压釜的压力不变时,停止反应,反应混合物冷却至室温,抽滤。用50mL蒸馏水洗涤固体,干燥后得31.69白色粉末状产品,收率为79.4%。熔点222.5~222.7℃(文献值[1]熔点223℃),用茚三酮指示剂检测,溶液显蓝紫色。

结果与讨论

反应溶剂的选择

原料3-溴苯甲醛、丙二酸与液氨。分别为固态和气态,为了使三者有效地进行反应,实验要选择适当的溶剂使4·氯苯甲醛和丙二酸溶解后进行反应。实验发现以苯和甲苯为溶剂,丙二酸很难溶解,后改用醇为溶剂,先后试用了甲醇、乙醇、丙醇等,发现以甲醇、乙醇为溶剂对原料的溶解性和产品的收率好于丙醇,但甲醇和乙醇的收率差别不明显,从经济性和毒性方面考虑选用乙醇作为溶剂。

氨气压力与反应时间的关系

当反应温度为95℃,3-溴苯甲醛与丙二酸物质的量比为1:1.4,哌啶用量为5.0%时,氨气压力与反应时间的关系随着氨气压力增大,反应时间缩短,收率逐渐增加,但是当压力达到0.6MPa以上后,反应时间不再发生变化,收率增加不明显,这可能与反应机理有关。在反应体系中,3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸的生成途径可能有2种。途径1:4-氯苯甲醛与液氨。发生亲核加成反应生成类似半缩醛的半胺醛,半胺醛再失水生成亚胺(希夫碱),生成的希夫碱与丙二酸发生亲核加成生成中间体A(3-氨基-3-(3-溴苯基)丙二酸),再经脱羧得目标产物3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸。途径2:3-溴苯甲醛与丙二酸进行亲核加成、脱水生成中间体B(2-(3-溴亚苄基)丙二酸),中间体B脱羧生成3-溴肉桂酸C,3-溴肉桂酸与液氨s加成得3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸。

温度对产物收率的影响

当反应时间为10h,3-溴苯甲醛与丙二酸摩尔比为1:1.4,哌啶用量为5.0%时,考察了反应温度对产物收率的影响,反应温度由80℃到95℃,随温度升高产品收率逐渐增加,95℃时,收率达到79.4%;当反应温度高于95℃,产品收率有所降低。实验发现当温度在小于95℃时,反应不充分,尚有部分原料停留在希夫碱阶段;当温度高于95℃以后,由于温度提高,3-溴苯甲醛与丙二酸反应速度相对较快,其进而脱羧形成副产物3-溴肉桂酸,导致产品收率稍有下降。所以,反应温度优选95℃。

丙二酸用量对产物收率的影响

当反应时间为10h,反应温度为95℃,哌啶用量为5.0%时,实验考察了丙二酸用量对产物收率的影响,3-溴苯甲醛与丙二酸的物质的量比由1:1.2到1:1.4,产物收率逐渐增加,物质的量比达到1:1.4时,收率达到79.4%;当物质的量比高于1:1.4,产品收率开始降低。这可能是因为丙二酸的浓度增加既有利于希夫碱与丙二酸反应,也有利于醛和丙二酸反应生成副产物3-溴肉桂酸,这两种情况对产物收率影响不一致。当物质的量比低于1:1.4时,反应液中丙二酸的浓度低,希夫碱与丙二酸的反应速度慢,加大丙二酸物质的量比以后可以加快反应速率,有利于反应的进行;但当物质的量比高于1:1.4以后,丙二酸浓度过大,3-溴苯甲醛与丙二酸反应速度提高较快,经过脱水、脱羧形成剐产物3-溴肉桂酸。因此,控制丙二酸的用量可以抑制副产物的生成。并且,3-溴苯甲醛与丙二酸的最优物质的量比为1:1.4。

参考文献

[1] US2008/194535 A1, ;

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