抑郁症是现在最常见的一种心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型。5-羟色胺是一种吲哚衍生物，简称5-HT。5-羟色胺最早是从血清中发现的，又名血清素，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。目前大多数研究认为血清素的降低与抑郁症之间存在联系。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)作为一线用药，在抗抑郁药物市场占据头把交椅。然而，也有研究提出了抗抑郁药的其他起作用原理，包括抗抑郁药通过放大安慰剂效应或通过其限制或抑制情绪的能力来发挥抗抑郁作用。
近日，伦敦大学学院精神病学科的Mark A. Horowitz教授在国际知名学术杂志《Molecular Psychiatry》上发表了题为“The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” 的报道。他们对抑郁症相关领域的研究进行了综述，综合评估了抑郁症是否与血清素浓度或活性降低有关。最终的结果表明：没有一致的证据表明血清素与抑郁症之间存在关联，也无法得出抑郁是由血清素活性或浓度降低引起的结论。
首先，研究者搜索了6个不同研究领域的361份出版物，找到了17份符合纳入标准的研究。
血清素和5-HIAA
血清素可以在血液、血浆、尿液和脑脊液中测量，但它会迅速代谢为5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。脑脊液被认为是研究推定脑疾病生物标志物的理想资源，因为它与脑间质液接触。然而，收集脑脊液样本是侵入性的并且存在一定的风险，因此缺乏大规模的研究。一项针对绝经后女性的大型观察性队列研究显示，抑郁症女性的血浆5-HT水平较低，然而，在调整多重比较后，这并没有达到p < 0.05的统计学意义。对19项脑脊液中5-HIAA的研究进行荟萃分析，未发现5-HIAA浓度与抑郁症之间存在相关性的证据。
受体
已经鉴定出十四种不同的血清素受体，大多数关于抑郁症的研究都集中在5-HT1A受体上。5-HT1A受体被称为自身受体，抑制突触前血清素的释放。因此，如果抑郁症是由5-HT1A受体异常引起血清素活性降低的结果，那么预计抑郁症患者5-HT1A受体的活性会增加。但是，大多数研究结果表明抑郁症患者和对照组之间的5-HT1A受体没有差异。
血清素转运蛋白（SERT）
血清素转运蛋白（SERT）将血清素运输出突触，从而降低突触中可用的血清素。SERT基因失活动物大脑中的细胞外血清素水平高于正常动物。SSRI被认为通过抑制SERT而发挥作用，从而增加突触间隙中的血清素。如果抑郁症是由血清素可用性或活性降低引起的，那么抑郁症患者的SERT含量或活性预计会升高。SERT结合电位是5-羟色胺转运体蛋白浓度的指标。40项独立研究的数据表明：尽管检测到的大脑区域不同，但发现一些大脑区域的SERT结合减少。此外，多项动物研究证明抗抑郁治疗可以降低SERT。
色氨酸消耗研究
使用饮食方式或化学物质（如对氯苯基丙氨酸（PCPA））消耗色氨酸被认为是使血清素水平降低的途径之一。由于PCPA具有潜在毒性，使用缺乏色氨酸的氨基酸饮料进行可逆色氨酸消耗是最常用的方法，通常会在5-7小时内影响血清素的摄取量。通过对最近的研究进行分析，发现与健康志愿者相比，抑郁症患者的色氨酸消耗对情绪没有影响。
SERT基因多态性
目前有研究提出了抑郁症与SERT基因启动子区（5-HTTLPR）重复长度多态性之间的可能联系。有趣的是，较低水平的SERT会产生较高水平的突触血清素。尽管一些早期的病例对照研究显示5-HTTLPR与某些种族的抑郁症之间存在显著关联，但最近的两项大型研究并未发现SERT基因多态性与抑郁症之间存在关联。
总而言之，该综述对血清素的主要研究进行了全面回顾，结果表明没有令人信服的证据表明抑郁症与较低的血清素浓度或活性有关。大多数研究发现，没有证据表明抑郁症患者的5-羟色胺活性比没有抑郁症的人低，并且使用色氨酸耗竭降低5-羟胺可用性的方法并不总是能降低志愿者的情绪。基因研究有效地排除了与5-羟色胺系统相关的基因型与抑郁症之间的关联，包括与压力的相互作用。关于5-HT1A受体和SERT水平的一些研究的微弱证据表明，5-羟色胺活性增加与抑郁症之间可能存在关联。但是，这些结果可能受到先前使用抗抑郁药及其对血清素系统的影响。抑郁症是化学物质失衡的这一观点影响了病人是否服用或继续抗抑郁药物的决定，并可能阻止了治疗的停止，导致终生依赖这些药物。作者认为，是时候承认抑郁症的5-羟色胺理论缺乏十足证据。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0