网站主页 >> 利奥西呱 >> 新闻专题 >> 正文

利奥西呱的合成

发布日期:2022/8/17 14:30:17

利奥西呱( riociguat,1),化学名为4,6- 二氨基-2-[1-(2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基] -5- 嘧啶基( 甲基) 氨基甲酸甲酯,是由德国Bayer Healthcare 公司研发的可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC) 激动药[1]。2013年10 月经美国FDA 批准上市,用于治疗肺动脉高压(PAH) 和不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压(CTEPH),同时也是目前唯一获FDA 批准用于CTEPH 的治疗药物[2]。

拜耳制药报道了1 的合成方法[ 3]:用邻氟苄肼( 2) 和氰基丙酮酸钠盐( 3) 反应闭环得到5- 氨基-1-(2- 氟苄基) 吡唑-3- 甲酸乙酯(4),4 与N,N-二甲胺基丙烯醛反应得1-( 2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[ 3,4-b] 吡啶-3- 甲酸乙酯( 5),5 经一系列官能团转化得到1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲脒(9),9 与苯偶氮丙二腈(10) 经环合得到嘧啶环,再经过催化氢化还原、烷氧酰基化、甲基化反应得到1。合成路线见图1( 实线部分)。

本研究参考相关文献[4—5],对1 的合成进行了工艺改进( 见图1 虚线部分):以邻氟溴苄( 14)和水合肼反应,通过精馏纯化得到2;用价廉的1,1,3,3- 四甲氧基丙烷替代价格昂贵的N,N- 二甲胺基丙烯醛制备5,此改进使三氟乙酸的用量较文献大幅减少,且收率较文献大幅提高;叠缩了5 的合成工艺,避免了4 的纯化,简化了操作;在制备化合物8 时,优化了甲醇钠的用量,使8 在反应液中直接析晶,纯化操作更简便;在制备化合物12 时,用锌粉还原取代高压氢化(6.8 MPa),同时缩短了反应时间。改进后的工艺总收率12.4% ( 以14 计),其中4 与1,1,3,3- 四甲氧基丙烷反应制备5 的方法未见文献报道。此合成工艺原料价廉易得,操作简便,适合放大生产。

实验部分

2- 氟苄肼(2)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酸乙酯(5)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酰胺(6)

3- 氰基-1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶(7)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲酰亚胺酸甲酯(8)

1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲脒盐酸盐(9′)

2-[1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-5-[(E)- 苯基二氮烯基]-4,6- 嘧啶二胺(11)

2-[1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-4,5,6- 嘧啶三胺(12)

4,6- 二氨基-2-[ 1-( 2- 氟苄基) -1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 基]-5- 嘧啶基氨基甲酸甲酯(13)利奥西呱(1)

来源:中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海 201203

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于利奥西呱的相关新闻资讯信息