简介
3-三氟甲基吡啶的CAS号是3796-23-4，分子式是C6H4F3N，分子量是147.1，沸点是113-115°C(lit.)，密度为1.276g/mLat25°C，折射率是n20/D1.418，闪点是74°F，以及酸度系数(pKa)是2.80±0.10(Predicted)。
图1 3-三氟甲基吡啶的结构式。
合成
图2 3-三氟甲基吡啶的合成路线[1]。
用碘化铜（I）（13.3 mg，0.07 mmol）、1,10-菲咯啉（12.6 mg，0.07mmol），KF（61 mg，1.05 mmol 3 eq.）和碘化芳基（0.35 mmol，1 eq。关闭反应容器，然后排空，并用氩或氮重新填充三次。通过注射器添加DMSO（1.0 mL）和碘化芳基（0.35 mmol）（如果它不是固体）、B（OMe）3（109 mg，117μL，1.05 mmol，3 eq）、TMSCF3（149.3 mg，155μL、1.05 mmov，3 eq.）。固体芳基碘化物直接在反应容器中称重。将所得的橙黄色悬浮液在60°C下搅拌24小时。将样品溶解在Et2O中，并通过GC-MS进行分析。3-三氟甲基吡啶，收率：100%，时间：5小时。MS（EI，70 eV）：m/z（%）：147（80，[m+]），127（60），120（20），97（25），78（80），75（55），69（50），51（100）。
图3 3-三氟甲基吡啶的合成路线[2]。
步骤1：在DMF中制备氟仿衍生CuCF3试剂，并用TREAT HF（每Cu 1当量HF）稳定。30本工作中使用的特定试剂溶液汇总见支持信息表S1。按以下方式进行0.1摩尔标度的反应。在手套箱中，将CuCl（纯度99%；10 g；100 mmol）添加到存于DMF（170 mL）中的t-BuOK（纯度97%；23.6 g；204 mmol）溶液中，并且在室温下剧烈搅拌反应混合物30 min。过滤掉沉淀的KCl，并用DMF（30 mL）在过滤器上清洗。将合并的滤液和洗涤液放置在一个12盎司的费希尔-波特容器中，该容器配有一个压力计、一个针阀和一个涂有聚四氟乙烯的磁力搅拌棒。如前所述，将容器密封、取出，并在真空线上抽真空至约1 mmHg。30在剧烈搅拌和冰浴中额外冷却（以防止过热）时，在约5分钟内以约50 psi的压力引入氟塑料，直到气体吸收停止。然后在氩气下搅拌时添加TREAT HF（约37%HF；5.5 mL；33 mmol）存于DMF（15 mL）中的溶液。将容器带回手套箱，将CuCF3（232-233 mL）溶液连同稳定步骤中产生的悬浮KF转移到玻璃瓶中储存。为了测定CuCF3的产率及其浓度，向等分溶液（1 mL）中添加1,3-双（三氟甲基）苯作为内标物（20μL；0.129 mmol），并通过19F NMR分析所得样品。
步骤2:3-（三氟甲基）吡啶（4k）。在手套箱中，在室温下将NMR管中的3-溴吡啶（3k；12μL；0.125 mmol）添加到DMF中的CuCF3中，DMF含有额外0.2当量的TREAT HF（0.37 M；0.51 mL；1.5当量）和1,3-双（三氟甲基）苯（内标；9.7μL）。用隔膜密封NMR管，将其从手套箱中取出，并在60°C下加热15 h。19F NMR定量分析表明，4k以8%的产率生成（小于0.01当量的CuCF3未反应）。用乙醚（2 mL）稀释并用水（5 mL）萃取后，通过短硅胶塞过滤有机层，得到最终产物3-三氟甲基吡啶。光谱表征：m/z=147（GC-MS；EI）；19F NMR（未锁定）：δ=-61.7（s）。
应用
3-三氟甲基吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[3-5]。3-三氟甲基吡啶还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量[6]。
危害
3-三氟甲基吡啶对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死。长期接触3-三氟甲基吡啶会出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱[7-9]。可发生肝肾损害。此外直接接触3-三氟甲基吡啶可引起皮炎。
参考文献
[1] Y. Dai, Q. Liang, L. Xiao, R. Wang, Y. Wang, L. Liu, X. Zhang, X. Zhao, Method for preparing N-methoxycarbonyl-3-trifluoromethylpyridine-2-sulfonamide using 3-trifluoromethylpyridine-2-sulfonyl chloride, Dalian Join King Fine Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 6pp.
[2] C. Xiao, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethyl pyridine and 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine, Shandong Huimeng Biotech Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 9pp.
[3] Q. Liu, C. Xiao, Z. Zhang, L. Li, A. Jiang, J. Liu, W. Dong, Y. Xu, Q. Sun, Preparation of 2-fluoro-3-trifluoromethyl pyridine, Shandong Academy of Pesticide Sciences, Peop. Rep. China; Shandong Huimeng Biotech Co., Ltd. . 2021, p. 10pp.
[4] L.-X. Zhao, J.-F. Peng, F.-Y. Liu, Y.-L. Zou, S. Gao, Y. Fu, F. Ye, Design, Synthesis, and Herbicidal Activity of Diphenyl Ether Derivatives Containing a Five-Membered Heterocycle, J. Agric. Food Chem. 70(4) (2022) 1003-1018.
[5] M. Altman, D.A. Candito, A.H. Christian, O. Di Pietro, M. Lu, P. Lui, U.F. Mansoor, K.M. Mennie, A.J. Musacchio, A. Palani, M.H. Reutershan, D.M. Shaw, S. St-Gallay, Cyclic cyanoenone derivatives as modulators of Keap1 and their preparation, Merck Sharp & Dohme Corp., USA; MSD R&D Innovation Centre Limited . 2022, p. 391pp.
[6] K.M. Cottrell, J.P. Maxwell, Piperidin-1-yl-N-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of MTAP-deficient and/or MT-A accumulating cancers and their preparation, Tango Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 2348pp.
[7] H. Chen, R. Xue, W. Wang, C. Luo, Y. Ding, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine by Selevtive Hydrogenation of 2,6-Dichloro-3-trifluoromethylpyridine, Huagong Jishu Yu Kaifa 50(12) (2021) 24-25, 29.
[8] Y. Dai, H. Wang, Q. Liang, R. Wang, Y. Wang, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethyl pyridine, Dalian Join King Fine Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.
[9] C.E. Masse, J.R. Greenwood, S. Mondal, J. Xu, P. Ghanakota, F.M. McRobb, N. Boyles, 6-Heteroaryloxybenzimidazoles and -azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors and their preparation, Ajax Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 711pp.