背景及概述
自然界中存在两种天然的酸性氨基酸，L － 天冬氨酸，及其二甲酯，是有机合成的重要中间体，由于分子中酯基和氨基的存在，易聚合，稳定性差，不宜久置。L － 天冬氨酸的二甲酯盐酸盐都是白色晶体，虽然具有很强的吸湿性，但稳定性较高，干燥后可储存备用，使用非常方便，是生物合成化学，药物化学，食品加工和光学活性材料等领域重要的原料。目前，一些氨基酸甲酯盐酸盐的合成及工艺已被系统研究，但酸性氨基酸二甲酯盐酸盐的合成研究仍未见报道。
制备
经典的天冬氨酸二甲酯盐酸盐的合成方法是 HCl 催化法，即将氨基酸悬浮于无水甲醇中，通入干燥的氯化氢气体，待饱和后放置过夜。次日减压浓缩，除去氯化氢和甲醇，残余物中再加入甲醇溶解，反复减压浓缩抽去氯化氢，最后再加入少量甲醇溶解残余物，而后加入乙醚，放置后即可得结晶。该方法操作步骤麻烦，总收率不高，往往很难得到固体产物。为此，本研究选用二氯亚砜、L － 天冬氨酸和无水甲醇为原料通过酯化合成了酸性氨基酸的二甲酯盐酸盐。由于氨基酸甲酯盐酸盐的粗品极易吸湿，氨基酸甲酯盐酸盐暴露在空气中，立刻就会吸水变成液体，不易储存和使用，当重结晶精制以后，氨基酸甲酯盐酸盐的稳定性相对较好，便于储存使用。所以本文还重点研究了氨基酸二甲酯盐酸盐的重结晶的条件。L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐的合成反应式如下图：
图1 L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐的合成反应式
实验操作：
在磁力搅拌条件下，将氯化亚砜缓慢滴加到无水甲醇中，控温 －10 ～ －5 ℃，滴加完毕后，保持 －10 ℃持续搅拌并反应一段时间(t A )以便生成氯化亚硫酸甲酯，分批加入一定量的相应的L-天冬氨酸，恒定温度 T A 下搅拌反应一段时间(t B )。减压蒸馏，加入甲醇，再减压蒸馏，反复几次，尽量除去未反应的氯化亚砜以及反应生成的氯化氢，让产物以固体的形式析出。加入溶剂进行重结晶，过滤收集析出的晶体。在甲醇和乙酸乙酯的混合溶液中，甲醇的比例过高，则产物较难析出，产率较低，甲醇的比例过低，则产物很难溶解，溶剂的用量较大。当 V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 为 1∶20 时，重结晶的效率，产率为 95%。我们还尝试了乙酸乙酯、乙醚/石油醚、甲醇/乙醚等体系对 L － 天冬氨酸二甲酯盐酸盐的重结晶，前两者对粗品几乎不溶，后者溶解粗品以后，很难析出，产率极低。
目标产物L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐的表征：
L － 天冬氨酸二甲酯盐酸盐: m. p. 108 ～ 110 ℃ (文献值［1］ : 112 ℃); ［α］ 20D= 14. 6° (c = 1，MeOH) (文献值［1］ :［α］20D= 15° (c = 1，MeOH));1 H NMＲ (400 MHz，CDCl3 ):δ =3. 23 ～ 3. 29 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 33 ～3. 38 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 75 ( s，3H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 85 ( s，3H，CHCO 2 CH 3 )，4. 62 ( bs，1H，CHCO 2 CH 3 )，8. 75 (s，3H，NH+3 )。
结论
采用氯化亚砜法合成了酸性氨基酸二甲酯盐酸盐，得到合成工艺条件为: 在磁力搅拌条件下，将 5. 1 mL 氯化亚砜缓慢滴加到 40. 0 mL 无水甲醇中，控温 － 10 ～ － 5 ℃，滴加完毕后，保持 －10 ℃持续搅拌1 h，分批加入0. 025 mol 相应的氨基酸，回流条件下反应 1 h，减压蒸馏，加入甲醇，再减压蒸馏，反复几次，尽量除去未反应的氯化亚砜以及氯化氢，L － 天冬氨酸二甲酯盐酸盐用甲醇和乙酸乙酯的混合溶液(V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 =1∶20) 重结晶，产率为 95%。
参考文献
[1]Fowler, Lindsay S.; Thomas, Lynne H.; Ellis, David; Sutherland, Andrew Chemical Communications, 2011 , vol. 47, # 23 p. 6569 - 6571