网站主页 >> (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮 >> 新闻专题 >> 正文

(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的应用

发布日期:2019/2/22 11:19:15

背景及概述[1][2]

 (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮是合成依帕列净的中间体。依帕列净由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药,主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2,减少肾脏对葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,从而降低血浆葡萄糖水平,其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。本品于2014年5月欧洲药品管理局( EMA) 首次批准上市,2014 年8 月美国FDA 批准上市,用于治疗2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的组合片剂,为首个SGLT-2 抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。

制备[1]

反应瓶中加入(282g,1mol)5-碘-2-氯苯甲酸、1.0L二氯甲烷、(142.8g,1.2mol)氯化亚砜和催化量DMF,升温至39℃-42℃反应3hrs-5hrs。降温至5-10℃,加入(160g,1.2mol)三氯化铝和(125g,1.3mol)氟苯,加热回流反应过夜。反应毕,降温至0℃,滴加100ml 6N盐酸淬灭反应,加入400ml水分出有机相,有机相用400ml饱和碳酸氢钠溶液、400ml饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,加100ml无水乙醇加热溶清,降温至5-10℃,保温析晶2h,抽滤,干燥得白色固体(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮310g。

本发明的有益效果体现在:

(1)本发明通过采用便宜的无机碱(KOH,NaOH,LiOH)替代了乙氧基金属试剂,用反应物乙醇自身做溶剂,避免了使用高沸点溶剂(DMSO和DMF)。一方面无机碱(KOH,NaOH,LiOH)和乙醇的使用有效地降低了反应的成本;另一方面,反应溶剂更容易回收套用,有效地降低了废水中的COD,更加绿色环保;

(2)本发明的制备方法利用到了Empagliflozin的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮,可以很好地整合生产资源,能进一起到到降低生产成本的目的。

应用[2]

中间体II 是合成SGLT2抑制剂的重要中间体,(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮可用于合成中间体II。

中间体I-(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的合成:

反应瓶中加入(18g,50mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100ml无水乙醇和(6.8g,100mmol)乙醇钠,升温至50℃-65℃反应,反应1h,TLC监控反应进程,有明显杂点生成;继续反应3h至原料基本消失,将减压浓缩至20~30ml的反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼水洗,烘干,过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮8.1g,收率42%。

中间体II-5-碘-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷:

反应瓶中加入按照实施例3方法得到的(386.6g,1mol)(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮、1.5L THF,搅拌下固体全溶,氮气保护下降温至0℃,加入(41.6g,1.1mmol)硼氢化钠,搅拌30min后控温10℃以下分批加入三氯化铝,加完后搅拌30min左右,升温至回流反应;反应结束后,降温向反应瓶内滴盐酸溶液淬灭反应,加入EA萃取,有机相饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂;加入120ml乙醇,降温至0℃左右析出固体,过滤,滤饼用少量冰乙醇洗涤,烘干得到化合物Ⅱ5-碘-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷339.8g,收率91.2%,HPLC纯度为99.7%。

主要参考资料

[1] CN201810396954.7 一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法

免责申明

ChemicalBook平台所发布的新闻资讯只作为知识提供,仅供各位业内人士参考和交流,不对其精确性及完整性做出保证。您不应以此取代自己的独立判断,因此任何信息所生之风险应自行承担,与ChemicalBook无关。如有侵权,请联系我们删除!

欢迎您浏览更多关于(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的相关新闻资讯信息