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莫扎伐普坦的制备方法

发布日期:2019/12/23 8:46:41

背景及概述[1][2]

莫扎伐普坦是非肽类V2受体拮抗剂,主要用于恶性肿瘤相关的抗利尿激素分泌不足综合征时的低钠血症罕见病。近年来随着精氨酸加压素(arginine vasopressin AVP)结合受体的克隆和测序,许多具有拮抗AVP的药物已经问世,这些AVP制剂能够对集合管V2受体的作用,增强游离排泄,而没有明显的钠钾丢失,从而使血钠浓度升高,为充血性心力衰竭(CHF)水肿和低钠血症的治疗提供了一条新方法。

制备方法[1]

莫扎伐普坦的制备方法主要有二种。

方法一:5-二甲胺基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓在溶剂中,滴加4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶液,使用碱(碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等)催化,得到莫扎伐普坦。

方法二:5-二甲胺基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓在溶剂中使用碱(三乙胺、 吡啶等)催化与4-硝基苯甲酰氯生成酰胺,经钯炭加氢还原硝基,与邻甲基 苯甲酰氯在碱(三乙胺、吡啶等)催化下得到莫扎伐普坦。

这二种方法均是苯并杂环与酰氯化合物在碱性化合物的作用下进行反 应,碱性化合物在这个反应中的作用是消除氢离子,推动反应向产物方向发展。但是以上这种记载于CN1027505C中的合成方法收率不高,以方法一为例,反应结束后,经柱层析纯化后乙醇重结晶得到产品,收率仅有54%。

CN200910033081.4提供一种采用能够在非质子极性中溶解的银盐,消除反应体系中的氯离子,推动苯并杂环与酰氯化合物反应,制备莫扎伐普坦的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到:一种莫扎伐普坦(TM)的制备方法,含有一步反应,将反应物5-二甲胺基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓和4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯溶解于卤 代烷溶剂中,加入已溶解银盐的无水非质子溶剂,再于0~40℃(优选10~30℃)下反应,其反应方程式如下,

向含有反应物的卤代烷中加入已溶解银盐的无水非质子溶剂的过程,可以在卤代烷溶剂沸点温度以下(如1,2-二氯乙烷84℃以下)进行,为了减少副反应的发生,优选将卤代烷冷却到0℃以下,进一步优选为0~-10℃。

在该方法中卤代烷溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷;本发明选择可溶于无水非质子溶剂的银盐,优选为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银;非质子溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环;银盐的用量为式I化合物摩尔量的1~1.5倍。式I化合物与4-(邻甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯的摩尔用量比为1∶1~1.5, 优选为1∶1.2。该方法中对卤代烷溶剂的用量并没有特殊要求,达到一般反应中溶剂的用量即可,在加入反应物的卤代烷溶剂中,式I化合物的含量优选为0.0001~0.1mol/mL。向含有反应物的卤代烷溶剂中加入已溶解银盐的非质子溶剂时,优选缓慢加入卤代烷中,比如采用滴加等方式。加毕银盐后的反应优选在10~30℃下反应,反应时间一般为20~40分钟。反应结束后经过简单的后处理即可得到莫扎伐普坦纯品,具体为:反应后向反应液中加入碳酸盐溶液,过滤,分离有机层,将有机层洗涤干燥、回收溶剂后,重结晶,得到莫扎伐普坦。所述的碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

应用 [3]

运动病发生于人们乘坐车船等交通工具或进行航天、航空或航海作业,接受到异常前庭刺激或异常视觉刺激时,主要有面色苍白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等植物神经反应。梅尼埃病是以突然发作的旋转性眩晕为主,并伴有耳鸣、耳聋、头或耳内胀满感等症状为主要特征的一种内耳疾病,眩晕剧烈者可伴有恶心、呕吐、出冷汗等症状。

CN201710571843.0提供一种防治运动病、梅尼埃病的药物及莫扎伐普坦的医药用途,能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用,进而可能进一步起到有效的药物作用,且药物副作用相对较少。为解决上述技术问题,本发明采用的一个技术方案是:提供一种防治运动病的药物,所述药物包含防治运动病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。

主要参考资料

[1] CN200910033081.4 莫扎伐普坦的制备方法

[2] CN200910147893.1 治疗充血性心力衰竭(CHF)的莫扎伐普坦的合成工艺

[3] CN201710571843.0 防治运动病、梅尼埃病的药物及莫扎伐普坦的医药用途

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