盐酸苯达莫司汀的合成

2023/2/2 15:04:43

背景及概述

盐酸苯达莫司汀是由Merckle公司开发的烷化抗肿瘤药物,于2003年10月在德国上市,商品名为Ribomustin。Salmedix公司得到授权在美国和加拿大开发,商品名为Treanda(SDX-105),目前正处于Ⅲ期临床。临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Ⅱ~Ⅳ期)、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明,其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌,疗效确切,能明显降低复发率与死亡率,且不良反应小,安全性好。

制备

综合文献[1]报道,我们以2,4-二硝基氯苯为原料,经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应合成目标化合物。此路线原料易得,反应条件温和,成本较低,易于规模化生产。合成路线见图1。

苯达莫司汀的合成路线

图1 苯达莫司汀的合成路线

实验操作:

N-甲基-2,4.二硝基苯氨(2)

将30%的甲胺乙醇(150 mL)溶液置于反应瓶中,于35℃以下,分批加入2,4-二硝基氯苯(30 g,0.15mol),体系剧烈放热,加毕,搅拌1.5 h,板检反应完全(展开剂为乙酸乙酯-环乙烷=1:1),大量黄色固体出现,降至室温,抽滤,得黄色固体2,称重28g。收率96%,mp:177.5~179℃(文献:收率89%,mp:178~180℃)。

2-氨基4-硝基-N-甲基苯氨(3)

将化合物2(11.82 g,0.06mol)溶于甲醇(500mL)中,将体系缓慢加热至50℃,有少量固体不溶,为黄色悬浊液体。后将九水合硫化钠(38.4 g,0.16mol)和碳酸氢钠(13.44 g,0.16mol)溶于水(150mL)中,将此溶液缓慢滴加至反应体系中,滴加时间约1.5 h。滴加完毕后,缓慢升温使回流0.5 h,板检反应完全(展开剂为乙酸乙酯)。将反应液倒入水(1800mL)中,放置过夜,次日瓶底有大量红褐色晶体析出,抽滤,50℃下真空干燥3 h,得红褐色固体3,称重8.8 g。收率:88%,mp:177~178℃(文献:收率87%,mp:176~179℃)。

5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸(4)

将化合物3(1.67 g,0.01mol)加入到三氯甲烷(50 mL)中,在保持20℃的情况下完全溶解,搅拌分批加入己二酸酐(1.45 g,0.01mol),滴毕,加热回流0.5 h后即有黄色固体析出,反应2 h,板检反应完全(展开剂为乙醇)。冷却,抽滤,得黄色结晶4,称重2.7g。收率:96%,mp:170.5-171.5℃(文献:收率78%,mp:170.5~171.5℃)。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H·苯并咪唑(5)

将化合物4(2.81 g,0.01mol)溶于乙醇(15 mL)中,将浓硫酸(0.8 mL)滴加入混合液中,完全溶解,搅拌下加热回流3 h,缓慢冷却到35~40℃(不可过冷,否则固体提前析出,对以后的操作造成不便),将上述反应液倒入K2CO3,水溶液中(1.7 g K2CO3/20mLH2O),得到2.9 g黄色结晶5。收率:99%,mp:109-110℃(文献:收率68%,mp:109~110℃)。

1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(6)

化合物5(2.91 g,0.01 mol)溶于甲醇(100 mL)中,加入催化剂兰尼镍0.03 g,常温下进行催化氢化6 h,滤掉催化剂进行减压浓缩,得白色固体,加入乙酸乙酯回流5 rain,过滤,弃去滤渣。将乙酸乙酯溶液浓缩至少量白色固体析出,冰箱中放置过夜。次日,抽滤,得到无色结晶6,称重1.87 g。收率:72%,mp:131.~132℃(文献:收率97.3%,mp:130.5~132℃)。MS—ESI(m/z):262.4[M+H]+。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N,N-二(2’-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑(7)

化合物6(2.61 g,0.01mol),溶于15 mL水中,加入少量的醋酸钠中和,再加5 mL乙酸进行酸化,将体系降温至5℃,保持此温度,滴加环氧乙烷(2.5mL,0.05 mol)滴毕,5℃放置5 h,20℃放置过夜。用4.55%的K2CO3,水溶液进行中和,用氯仿提取,饱和氯化钠溶液洗1遍,无水硫酸钠干燥。浓缩得浅棕色胶状物7,称重3.3 g。

一水合甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑盐酸盐(1)

将上述油状物溶于氯仿(30 mL)中,0~5℃滴加二氯亚砜(10 mL),保持0~5℃搅拌1 h。室温反应1 h,浓缩。加入30 mL浓盐酸,90~95℃加热3h。过滤,滤液浓缩,得油状物,将此油状物倒入10mL水中,得到浅棕色结晶2.6 g。粗品用水(10 mL)重结晶,析出无色结晶1,称重2.4 g。收率:58%,mp:150—151℃(文献旧o:收率85%,mp:148~151℃)。MS.ESI(m/z):358.3[M+H]+。1HNMR和IR与文献旧。报道吻合。

结论

从起始原料到合成最终产物共需9步反应,目标化合物的质谱、核磁共振氢谱、红外光谱均与文献报道相吻合,总收率33.5%。我们对以下几方面进行了深入的研究:

①在化合物2至化合物3的还原过程中,反应结束后加水量很大,我们对水的体积进行了研究,发现减少水的用量会影响产率,但再加大对产率贡献也不大。

②在化合物5至化合物6的还原过程中,我们发现用铁粉和盐酸还原不如兰尼镍完全,且产率较低。

③在化合物6至7的过程中,用碳酸钾中和很重要,必须确保pH=7~7.3,低于7收率很低,高于7.3则影响纯度,从而导致最终产物无法纯化。

④在制备化合物8的时候,我们通过增加氯化亚砜的量(是文献的3.5倍)来缩短反应时间(从文献的24 h变为1 h),从而有效地防止不良反应的发生,有利于目标产物的纯化。本路线操作简单,成本较低,适合工业化生产。

参考文献

[1]EICHERT J,SOHR R,BAUMANN F.Synthesis and character-ization of some new phase II metabolites of the alkylator benda-mustine and their identification in human bile,urine,and plasma from patients with ch01angiocarcinoma[J].Drug Metab  2005,33(7):984-992.

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