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盐酸利莫那班的合成方法

发布日期:2019/2/26 9:43:43

背景及概述[1]

盐酸利莫那班是一种大麻素受体‑1(CB1)拈抗剂, 通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低人的食欲和烟瘾,可用于肥胖、烟瘾、高血压、血脂异常和2‑型糖尿病和代谢综合症的治疗,同时可以降低胆固醇,具有预防肥胖人群患上心脏病和糖尿病的功效,已于2006年在多个国家上市。

合成方法[1]

文献报道的盐酸利莫那班的合成主要有以下几种:

方法1(Medicinal Chemistry Research,1995,5(1),54‑62):4‑氯苯丙酮经α溴代后与 乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应,经柱纯化后与2,4‑二氯苯胺重氮盐(由2,4‑二氯苯胺 在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后得酯基化合物(1),经酯水解得羧酸化合物 (2),再与N‑氨基哌啶成酰胺并成盐得盐酸利莫那班。但该方法需要进行色谱纯化, 且总产率仅12.1%,不适合中试放大。

方法2(EP0656354):于超低温且无氧条件下,4‑氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS)作用后与草酸二乙酯反应,再与2,4‑二氯苯肼反应成腙、环合得1、经酯 水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成盐得盐酸利莫那班。该方法对操作的条件要求苛刻 (无水,无氧,低温),涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵,总产率25.5%, 不适合工业化生产。

CN201110089454.7提供一条工艺合理、步骤较少、操作简单、反应收率 较高的盐酸利莫那班的合成方法。本发明采用的技术方案如下:

步骤一:1‑对氯苯基‑2‑硝基丙烯(II)的制备。

对氯苯甲醛(14.1g,0.1mol)溶于无水乙醇(100mL)中,于溶液中加入硝基乙烷 (8.6mL,0.12mol)及2滴哌啶,80℃回流反应12h,溶液浓缩至40mL,静置析晶, 得淡黄色片状结晶15.7g,产率79.2%。M.p=84.6~85.6℃;ESI‑MS:m/z=198.0[M+H]+

步骤二:D‑葡萄糖‑2,4‑二氯苯腙(III)的制备。

于2,4‑二氯苯肼盐酸盐(21.3g,0.1mol)溶解于水(150mL)的溶液中加入醋酸钠 (6.6g,0.1mol)及D‑葡萄糖(36.0g,0.2mol),25℃搅拌12h,甲苯洗涤溶液(30mL×2), 水层用乙酸乙酯提取(50mL×4),合并乙酸乙酯层,饱和NaCl溶液(50mL)洗涤有机 层,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得黄色固体26.5g,产率78.2%。M.p=43.2~46.6℃; ESI‑MS:m/z=339.0[M+H]+

步骤三:(1R,2S,3R,4R)‑1‑[1‑(2,4‑二氯苯基)‑5‑(4‑氯苯基)‑4‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基]戊五醇 (IV)的制备

由步骤一制备的化合物II(1.97g,0.01mol)及步骤二方法制备的化合物 III(3.39g,0.01mol)溶解于N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)中,于混合溶液中加入甲醇钠 (0.54g,0.01mol),25℃搅拌5d,过滤除去少量不溶物,滤液减压蒸除溶剂,加乙酸乙酯(2mL)研磨析出固体,过滤得粗品,甲醇重结晶得白色固体粉末3.65g,收率74.8%。 M.p=145.5~147.0℃;ESI‑MS:m/z=487.1[M+H]+

步骤四:5‑(4‑氯苯基)‑1‑(2,4‑二氯苯基)‑4‑甲基吡唑‑3‑羧酸(V)的制备。

按实施例3方法制备的化合物IV(4.88g,0.01mol)悬浮于叔丁醇(50mL)的溶液 中,加入30%(w/w)碳酸钠水溶液15mL,室温下搅拌滴加高碘酸钠(8.56g,0.04mol) 与高锰酸钾(79mg,0.5mmol)的水(30mL)溶液,滴加完毕后25℃反应3h,升温至 60℃反应0.5h。冷却至室温,过滤除去不溶物,用二氯甲烷(20mL)洗涤,水层用2mol/L 的盐酸调节PH至2,析出固体,过滤得白色固体粉末3.26g,收率85.4%。熔点209.6~212.2℃;ESI‑MS:m/z=381.0[M+H]+1H‑NMR(DMSO‑d6):δ=2.23(s,3H,CH3),7.23 (d,2H,J=8.4Hz,Ph‑H),7.45(d,2H,J=8.4Hz,Ph‑H),7.57(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=2.2Hz, Ph‑H),7.70(d,1H,J=8.5Hz,Ph‑H),7.77(d,1H,J=2.2Hz,Ph‑H),12.91(br,1H, COOH)。

步骤五:盐酸利莫那班(I)的制备。

按步骤四方法制备的化合物V(3.82g,0.01mol)悬浮于25mL二氯甲烷中,加 入N,N‑二甲基甲酰胺(3滴),冰浴冷却至0℃,滴加草酰氯(1mL,0.011mol)的二氯 甲烷(2mL)溶液,滴加完毕后,25℃反应2h。减压浓缩,残留物加入25mL二氯甲烷, 于5~10℃慢慢滴加到N‑氨基哌啶(1.2g,0.012mol)、三乙胺(1.7mL,0.012mol)和二 氯甲烷(20mL)的混合液中,滴毕,渐渐升至25℃,搅拌反应1h,加入浓盐酸(1.3mL) 剧烈搅拌5min,水(20mL×2)洗二氯甲烷层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液中通入干 燥HCl气体至pH=1,析出大量白色固体,过滤得类白色固体,粗品经甲醇∶乙醚=1∶3 的混合溶剂重结晶得白色固体3.3g,收率66.0%,总收率33.0%。M.P.=229~235℃(分 解);HPLC:99.8%;ESI‑MS:m/z=463.1[M‑Cl]+1HNMR(DMSOd6)δ:1.46~1.59(m, 2H,Piperidine‑H),1.80~1.82(m,4H,Piperidine‑H),2.33(s,3H,CH3),3.34~3.39(m, 4H,Piperidine‑H),7.24(d,2H,J=7.8Hz,Ph‑H),7.46(d,2H,J=7.8Hz,Ph‑H),7.58~ 7.79(m,3H,Ph‑H),8.59(br,1H,NH+);11.09(s,1H,CONH);元素分析(C22H22Cl4N4O) 理论值(实测值,%):C 52.82(52.73),H 4.43(4.44),N 11.20(11.12)。

主要参考资料

[1] CN201110089454.7 盐酸利莫那班的合成方法

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