背景及概述
5-氟-2'-脱氧脲核苷（ＦＵＤＲ）是一种高选择、高效、低毒的抗肿瘤药物，对无法进行手术切除的晚期消化道癌，如肝癌、直肠癌、结肠癌、胃癌以及肺癌等，疗效显著。
制备
目前，5-氟-2'-脱氧脲核苷合成工艺有多种，如：以尿苷酸二钠盐粗品为原料，经结晶纯化后，再经脱磷、酰化、氟化、皂化等反应步骤合成5-氟-2'-脱氧脲核苷［1］。这些合成工艺具有共同的缺点为：合成路线长、产率低、反应条件苛刻、反应过程中有毒物质产生量大、物质分离难度大，对于工业生产而言，工序复杂和缺乏经济性。本研究以 5-氟尿嘧啶核苷为原料，与丙酰溴发生溴化反应，然后再氢化、皂化，三步反应合成了5-氟-2'-脱氧脲核苷。合成路线见图 1。此合成路线工艺简便，反应条件缓和，原料易得，成本低，总收率高，适合工业生产。
图1 5-氟-2'-脱氧脲核苷的合成反应式
2′-溴代-3′，5′-Ｏ-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷 （3）的合成
在 1000ｍＬ三口烧瓶中加入 5-氟尿嘧啶核苷52ｇ（0．2ｍｏｌ）和 400ｍＬ无水乙腈，油浴使反应温度控制在 70℃左右，并用恒压滴液漏斗滴加 150ｍＬ丙酰溴和 100ｍＬ乙腈的混合液，滴加过程中，温度维持在80℃，加毕，再搅拌 60ｍｉｎ，ＴＬＣ检测反应程度 （二氯甲烷-甲醇 ＝9∶1）反应完毕；迅速倒入冰水混合液中，剧烈搅拌，抽滤，干燥得白色固体，用丙酮重结晶，得白色晶体产物 3，称重 78ｇ，产率89．9％，ｍｐ135～137℃。
2′-脱氧-3′，5′-Ｏ-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷 （4）的合成
在1000ｍＬ三口烧瓶中依次加入 78ｇ（0．178ｍｏｌ）白色晶体产物 3，300ｍＬ甲醇，100ｍＬ乙酸，50ｍＬ三乙胺，30ｇ乙酸钠；并加入 40ｇ镍作为催化剂；抽出空气，再用氢气洗涤 2～3次。常温常压搅拌反应至不再吸收氢气时停止搅拌，静置 30ｍｉｎ，吸取上清液，并用甲醇重复上述操作，合并甲醇液，减压回收甲醇至有大量晶体出现，加入水、二氯甲烷于50℃剧烈搅拌1ｈ，分出有机层，水层用二氯甲烷洗涤 2次，合并有机层，过量无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷得到白色产物4，称重56ｇ，产率87．6％，ｍｐ：176～179℃。
5-氟-2'-脱氧脲核苷（1）的合成
在500ｍＬ三口烧瓶中加入 56ｇ（0．156ｍｏｌ）白色产物 4，300ｍＬ甲醇，通入氨气，室温条件下磁力搅拌器搅拌反应 10ｈ后，TLC检测反应程度 （二氯甲烷-丙酮 ＝9∶1）反应完毕；减压回收有机溶剂，精制得5-氟-2'-脱氧脲核苷，称重 35．4ｇ，收率 92％，总收率 72％；ｍｐ148～153℃；含量：99．1％ （HPLC）。元素分析理论值：论值:C43.91%，H 4.50%，F7.72%，N11.38%;实测值:C44.21%，H 4.40%，F7.69%，N11.43%。R(ycm'): 3 227~3365(OH NH)，2 864~2 956(CH2，CH)，1712.1691(C=0)，1670(C=C)1482(NH)，1463(CH2)，1201~1231(CO),1047(CF)。HNMR(DO):7.88(HC-4)，6.35(H, C-1', 4.45(1H,C-4’), 4.06(2H,, C5'),3.89(1H, C-3')，2.33(2H， C-2’)。C NMR(D₂O).164.26(C6)，152.33(C-2)，127.21(C5)，107.09(C-4)，81.32(C-4’)，76.81(C-1’)，64.36(C-2’),61.28(C5’,35.01(C-2’)。
讨论
在合成化合物 3时温度对产品质量、颜色和收率影响比较大，采取用有机溶剂稀释丙酰溴并用恒压滴加的方法，使反应体系温度变化不大，使产品质量和产量有所提高；而在催化氢化时，采用骨架镍为催化剂，避免了使用价格昂贵钯炭体系作为催化剂；在脱丙酰基时，首先考虑了甲醇钠和甲醇体系，由于在制备甲醇钠时有一定的危险性，故采用直接通入氨气的方法进行皂化，给后处理操作带来方便。本方法合成目标化合物5-氟-2'-脱氧脲核苷的总产率为72％。
参考文献
[1] CN：85104201