背景及概述
盐酸吉西他滨，化学名为2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷盐酸盐(β异构体)，是美国礼来公司(Eli Lilly)研发的一种细胞周期特异性二氟核苷类抗代谢抗癌药，1995年在澳大利亚、芬兰等国上市，商品名 Gemzar。主要作用于 DNA合成期的肿瘤细胞(S期细胞)，FDA批准的适应症主要为晚期胰腺癌及非小细胞肺癌，此外临床上针对乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等也有一定的效果。2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐为其关键中间体。
制备
2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成报道较多，本研究参考文献[1]，用S-甘油醛缩丙酮作为起始原料。经Reformasty 反应、脱异丙叉基保护、内酯化及双苯甲酰化，得到了关键中间体2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐。
图1 2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的合成路线图
实验操作：
中间体Int1的制备
氮气保护下将活化过的Zn粉261.5g(4.00mol)、三甲基氯硅烷 51mL(0.4mol)、 THF 600mL(4A分子筛干燥)于 3L 三口瓶中混匀，室温搅拌。称取二氟溴乙酸乙酯369.1g(1.82mol)、s-甘油醛缩丙酮260.0g(2.00mol)、 THF 400mL(4A分子筛干燥)，充分混匀后滴加少量该溶液到含Zn粉三口瓶中，电吹风加热引发后，滴加剩余溶液，控制滴加速度使体系保持微沸，滴加完毕后继续保温反应 2h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入 1mol 的盐酸-冰水混合物中，搅拌使冰完全溶解。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得 324.8g 深黄色液体 Int 1，收率 70.2%。直接用于下步反应。
中间体Int2的制备
将 Int 1300g(1.18mol)、三氟乙酸 20mL(0.27mol)、去离子水 100mL、乙腈1.5L于3L-口瓶中混匀，加热升温至 50°C，保温反应 4h。 TLC检测反应结束后，旋干得 177.2g墨绿色油状物 Int 2，收率 89.3%。直接用于下步反应。
2-脱氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸盐的制备
将 Int 2 168.1g(1.00mol)、DMAP 12.2g(0.10mol)、吡啶200mL(2.50mol)、二氯甲烷500mL于3L三口瓶中混匀，加热升温至50°C，缓慢滴加苯甲酰氯348mL(3.00mol)与二氯甲烷500mL的混合液，滴完后保温反应 1h。TLC 检测反应结束后，自然冷至室温，滤去析出物，滤饼用少。量二氯甲烷洗涤，合并有机相。依次用 1mol 盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，加人异丙醇 1L室温打浆，6h 后抽滤得 218.5g 白色固体 Int 3，收率58.1%。「a7 2046.2°(c 0.3, CHCl).
参考文献
[1]王英华，王星海,仇缀百.盐酸吉西他滨的合成[J]。中国医药工业杂志，2007，38(4):249-251.