7-溴吲哚的制备方法和用途

简介

7-溴吲哚是重要的医药中间体。常作为起始原料，经过傅克反应、酞胺化、还原、叔丁氧挨基保护反应得到目标产物。7-溴吲哚与各种芳基硼酸的偶联通过Suzuki反应进行。提供了良好的产率，并被发现适于放大至10-20克所需芳基吲哚产物。这种交叉偶联方法的主要优点是不需要吲哚官能化或氮保护[1]。

合成

图1 7-溴吲哚的合成路线[2]。

将1-溴-2-硝基苯（6.00 g）和THF（180 mL）装入配备PTFE涂层搅拌棒的500 mL圆底烧瓶中。将生成的亮黄色溶液冷却至-45°C。在10分钟内加入1.0 M THF乙烯基溴化镁溶液（90 mL，90 mmol，3当量）。保持内部温度≤-40°C，以产生橙色溶液。添加完成后将反应混合物在-45°C下老化25分钟。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液（200mL）中。用Et2O（5 x 75 mL）萃取反应混合物。用MgSO4干燥合并的有机层。真空浓缩合并的有机层。将所得残留物进行柱色谱（己烷∶EtOAc＝9:1）。继续在500 mL圆底烧瓶中加入1-溴-2-硝基苯（6.00 g，29.70 mmol，1当量；FW=202.01）和THF（180 mL）。将得到的亮黄色溶液冷却至-45°C。然后在10分钟内加入1.0M乙烯基溴化镁THF溶液（90mL，90mmol，3当量），同时仔细监测反应混合物的内部温度。（由于反应非常放热，因此必须调整添加速率，使内部温度不超过-40°C。）在添加溴化乙烯镁的过程中，颜色从亮黄色变为橙色。添加完成后，将反应混合物在-45°C下再搅拌25分钟。处理：将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液（200mL）中，并用Et2O（5 x 75mL）萃取。然后将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。纯化：在具有以下财产的柱上对粗产物进行柱色谱（己烷：EtOAc=9:1）：直径=5.0 cm，填充长度=30 cm，粒径=45 mL。产物为淡黄色晶体7-溴吲哚：4.17 g（72%）。7-溴-1H-吲哚（S-2），产率4.17g（72%）。M、 p.=43-44°C（点燃3 43-44°）。合成路线如图1所示。

图2 7-溴吲哚的合成路线[3]。

将7-borylidol（1.00 mmol）溶于甲醇（12 mL）中。将CuBr2（670 mg，3.00 mmol，3.00当量）溶解在H2O（12 mL）中。向MeOH溶液中加入CuBr2水溶液。在80°C下加热混合物4小时。将反应混合物冷却至室温。用Et2O稀释混合物。分离图层。用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥合并的有机层。过滤合并的有机层。在真空下浓缩合并的有机层。通过柱色谱（80:20己烷：乙酸乙酯）纯化残余物得到7-溴吲哚。合成路线如图2所示。

图3 7-溴吲哚的合成路线。

向手套箱内的干燥小瓶中加入[Ru（对cymene）Cl2]2（6.0 mg，0.010 mmol，0.010当量）、吲哚（117 mg）、二乙基硅烷（132 mg，1.50 mmol，1.50当量）和甲苯（0.5 mL）。在室温下搅拌混合物2小时，通过GC监测吲哚完全转化为N-甲硅烷基吲哚。在真空下除去挥发性物质。向小瓶中加入[Ir（cod）Cl]2（1.7 mg，0.0025 mmol，0.0025当量）、dtbpy（1.4 mg，0.0050 mmol，0.005当量）、B2pin2（1.00 mmol）、HBpin（0.008 mL，0.05 mmol，0.05当量）和THF（1 mL）。在80°C下加热反应混合物。4小时后，通过GC监测N-二乙基甲硅烷基吲哚的完全转化。将反应混合物冷却至室温。在40°C的高真空下从反应混合物中除去挥发性物质。将反应混合物溶解在2 mL THF中。向混合物中加入0.5mL 3M NaOAc（水溶液）。在室温下搅拌混合物6小时。脱硅完成后，用Et2O和H2O稀释反应混合物。分离水层。用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层。过滤有机层。在真空下浓缩有机层。通过柱色谱（85:15己烷：乙酸乙酯）纯化残留物7-溴吲哚。合成路线如图3所示。

用途

7-溴吲哚多作为糖基化试剂参与多种有机反应。例如： 7-溴吲哚与芳基乙基哌嗪的氨基羰基化提供了CNS活性苯丙胺衍生物。其成功地进行了钯催化的无保护溴吲哚的羰基化反应[4]。

参考文献

[1] 不公告发明人. 一种7-溴吲哚衍生物的制备方法[P]. 湖南：CN107286073A,2017-10-24.

[2] G.M. Carrera, G.S. Sheppard, SYNTHESIS OF 6-ARYLINDOLE AND 7-ARYLINDOLE VIA PALLADIUM-CATALYZED CROSS-COUPLING OF 6-BROMOINDOLE AND 7-BROMOINDOLE WITH ARYLBORONIC ACIDS, SYNLETT (1) (1994) 93-94.

[3] Marzabadi, Mohammad R.; et al. Preparation of substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists. United States, US6727264 B1 2004-04-27.

[4] Marineau, Jason J.; et al. Preparation of inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (CDK7). World Intellectual Property Organization, WO2018013867 A1 2018-01-18.

[5] K. Kumar, A. Zapf, D. Michalik, A. Tillack, T. Heinrich, H. Bottcher, M. Arlt, M. Beller, Palladium-catalyzed carbonylation of haloindoles: No need for protecting groups, ORGANIC LETTERS 6(1) (2004) 7-10.