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沙拉沙星的说明书

发布日期:2019/2/27 11:10:14

背景及概述[1][2]

喹诺酮类药物具有奈啶酮酸的共同结构,对细菌的选择性高,对人的安全 性大。第一代的喹诺酮类药物抗菌谱窄,抗菌作用弱,不良反应多;第二代喹 诺酮类药物较第一代有所改进,但抗菌谱仍然较窄,血浓度及组织浓度较低。 而第三代喹诺酮类抗生素,抗菌谱广,杀菌力强,作用迅速,生物利用度高。

盐酸沙拉沙星的化学名称是:1 -对-氟苯基-6-氟-1,4 -二氢-4 -氧-7 -(1 -哌嗪基)-喹啉单盐酸盐,分子式为:C20H17F2N3O3·HCl,分子量:421.83。它是第三代喹诺酮类衍生物中具有较强抗菌活性的药物之一,这与其特殊结构有密切关系。它的结构是在喹诺酮的6 位上引入氟原子,增强了药物与细菌靶位的亲和力,增加药物本身的电负性,使其更能溶于体液中,使抗菌活性急剧提高。

环的1 位上引入芳环取代基--氟苯基,提高药物活性,增强了抗厌氧菌、衣原体和军团菌的作用,提高了对组织的渗透性,使其不仅能进入皮肤、体液、淋巴系统及深入其他组织器官,而且能进入骨髓和透过血脑屏障(因而可用于脑型大肠杆菌的治疗)。环的3 位上引入羧基(-COOH)可增加药物对酶的抑制作用。环的7 位上引入哌嗪基,增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性。

目前,盐酸沙拉沙星在国内外应用会越来越广泛,但其在蛋鸡组织中的动力学及残留研究国内外均未见报道。为保证人民的身体健康、防止耐药菌株的出现,故应确定适当的休药期及残留量,这对于公共卫生和食品生产有很大的实用意义。因此,进行盐酸沙拉沙星在动物体内的药动学及残留的研究,具有广阔的应用前景。

规格

盐酸沙拉沙星注射液:1ml,50mg。

盐酸沙拉沙星可溶性粉:1g,含有效成分100mg。

用法用量[3]

混饮:每升水,鸡20~40mg,火鸡30~50mg(以沙拉沙星计),连用5日。

皮下注射:1日龄雏鸡,每只0.1mg

应用[3-4]

本品在国外主要用于鸡和火鸡,国内主要用于治疗畜禽的大肠杆菌、沙门菌等敏感菌引起的消化道、呼吸道感染和败血症,也用于治疗畜禽支原体病。沙拉沙星的抗菌谱广,对G +、G-菌及霉形体感染有显著的疗效。低剂量能防病,高剂量用于治疗,对呼吸道感染的疾病有特效。盐酸沙拉沙星是沙拉沙星的盐酸盐,其溶解度比沙拉沙星的高,其在临床上的应用日趋广泛。一方面自从1995年盐酸沙拉沙星在美国上市以来,我国目前也正在对其进行研制与开发。湖北医药工业研究所已完成本品原料药的合成工作,并开发出鸡可溶性粉、溶液剂及片剂等制剂。

郑州瑞达有限公司也已研制成功2 %盐酸沙拉沙星口服液,并在临床实验中用于雏鸡大肠杆菌感染、沙门氏菌感染等,疗效极佳。苏威公司也将其制成兽用抗感染药,商品名为福乐星(10 %盐酸沙拉沙星)。适用于G -、G +及霉形体引起的各种感染,特别对家禽的慢性呼吸道病、大肠杆菌感染、传染性鼻炎等疗效显著;猪可用于红痢、白痢、黄痢、丹毒等;牛用于巴氏杆菌、布氏杆菌感染等;羔羊用于痢疾、大肠杆菌感染等,均有良好的疗效

抗菌活性[4]

沙拉沙星具有很强的杀菌力,其杀菌力不受细菌生长期的影响,既对生长期或静止期细菌均有作用。其抗菌谱极广,对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体均表现出良好的抗菌作用,尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、沙雷氏菌、耶尔森氏菌、肠炎沙门氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌和志贺氏菌等肠杆菌科。

1. 沙拉沙星的体外抗菌活性

沙拉沙星的体外抗菌活性特征是其最低抑菌浓度(MIC)低。沙拉沙星对常见致病菌的MIC 为0 .0313 ~ 16 μg/ mL,对大肠杆菌的MIC为0 .0625 μg/ mL ,对拟脆弱杆菌的MIC 为3 μg/ mL。

沙拉沙星对700 多株需氧和厌氧菌的研究表明沙拉沙星有较高的活性。沙拉沙星对大多数需氧的G-,包括许多肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌活性是诺氟沙星的2 倍,对链球菌和肠球菌2 ~ 4 μg/mL 的浓度即敏感,通常沙拉沙星对葡球菌和链球菌的作用效力是诺氟沙星的2~ 4 倍,对嗜血杆菌和淋球菌非常敏感,其MIC90为0.12 ,0 .50 μg/ mL。沙拉沙星对其他厌氧菌的MIC90为0.03 ~ 16 μg/m L,与氧氟沙星相似或差1 ~ 2 个稀释度,但它们对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。通过对沙拉沙星体外抗菌活性的研究,表明沙拉沙星是一个对需氧菌、厌氧菌均具有高度活性的强效喹诺酮类药物。

2. 沙拉沙星的体内抗菌活性

在沙拉沙星对鼠的保护实验中,皮下注射沙拉沙星0.4~ 17 .5 mg/ kg 的剂量以及1 .2 ~ 40 mg/kg 的剂量就能得到有效的保护作用,比诺氟沙星的保护率高2~ 10 倍。杆菌和大肠杆菌引起的肾盂肾炎口服ED50分别为12 .5,58mg/kg ,而诺氟沙星的ED50均超过200 mg/ kg。同时,沙拉沙星对大肠杆菌和肠球菌混合感染的肾盂肾炎也有效。

沙拉沙星在对鼠感染肠炎克雷伯氏杆菌的口服给药过程中,其疗效是诺氟沙星的4~ 11 倍。沙拉沙星对治疗小鼠全身感染大肠杆菌、金黄色葡球菌、绿脓杆菌的效果比诺氟沙星强5 倍。沙拉沙星对大肠杆菌、沙门氏菌及绿脓杆菌等病原菌的M IC 和MBC 曲线比较相似,由此可以看出它是一个良好的杀菌剂。

药理作用 [5]

本品为动物专用广谱抗菌药物,对革兰阴性菌、革兰阳性菌及支原体均具较好抗菌活性,对大肠杆菌、沙门菌、变形杆菌、志贺菌和巴氏杆菌的MIC≤0.125微克/毫升,对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌的MIC≤0.5微克/毫升,支原体的MIC≤2微克/毫升。抗菌活性为诺氟沙星的2~10倍。

药代动力学[4]

沙拉沙星药动学特点是内服和注射后吸收迅速,血中药物浓度和组织中药物浓度的峰值均高于对大多数致病菌MIC 几倍、几十至几百倍,能在短时间内起杀菌作用;消除半衰期长,体内分布广泛,表观分布容积大,口服后生物利用度较高。在狗体内的药动学主要参数为(剂量为10 μg/ m L):ClB 0 .25L/ kg·h ,Kel 0 .238 h -1 ,T1/2B4.2h ,口服Cmax3.3 μg/mL。

表明吸收程度较高,半衰期较长,消除较慢,血浆蛋白结合率在各种动物之间有一定的种间差异,鼠为31%,狗为48%。它们用C14 标记的盐酸沙拉沙星在鼠体内进行跟踪实验,结果按10 mg/ kg 剂量口服给药3 h 后,组织血浆药物浓度比(T/ P)为3∶1 ~ 9∶1;眼和脑的T/ P 值为0 .5∶1 和0.2∶1 ,说明盐酸沙拉沙星在鼠体内分布极广泛,组织穿透力极强,宜用于全身及深部组织感染的治疗。

Martinsen 等报道了以10 mg/kg 体重的盐酸沙拉沙星,分别对大西洋大马哈鱼进行静脉给药和口服给药,结果静脉组的药时数据符合一室开放模型,表观分布容积为4 .1 L/ kg ,总消除率为0.18 L/(h·kg),消除半衰期15 .9 h,口服组不同溶剂药物的最大血药浓度为0 .7 ~ 0.8 μg/m L,达峰时间为6~ 24 h。以玉米油为溶剂,可提高血药浓度。

第二年,又报道在大西洋大马哈鱼体内的不同剂量的多剂量研究。结果表明其吸收迅速,体内分布广泛。以10 mg/kg 体重剂量拌料口服,连续10 天,结果在血浆、肌肉、肝脏的平均最高药物浓度分别为0.14 ,0 .39 ,0 .88 μg/ g。以20 mg/ kg 体重剂量给药连续5 d,在血浆、肌肉、肝脏、皮肤的平均最高药物浓度分别为0.40 ,0 .61,1 .56,0.49 μg/ g ,各组织的药物浓度均高于血浆。以10 mg/ kg 体重剂量连续5 d 对海峡鲇鱼口服给药,最后一次给药后3 h 取样,测得沙拉沙星的最高血药浓度肝脏为4.06 μg/ g ,最低浓度鳍为1 .13 μg/ g ,中间浓度为肾脏2 .04 μg/ g ,均超过沙拉沙星对常见致病菌的最小抑菌浓度几十倍。

此后在大西洋大马哈鱼体内对盐酸沙拉沙星、恩诺沙星、萘啶酸、Flumequine 等进行单剂量比较动力学研究。在鸡体内研究口服沙拉沙星(15 mg/kg)的药动学,Tmax为12 h,Cmax为2 .64 μg/m L,Ka 为0 .23 h -1 ,AUC 为56 .7 μg/ h·mL。药物在肝、肾、鸡肉、皮肤中的峰浓度分别为13 .39(12 h),5.53(12 h),1.82(24 h)和0 .78 μg/g(40 h),7 天后,血浆、鸡肉、皮肤中的沙拉沙星的浓度下降到检测极限(0.07 μg/g),但在肝、肾中沙拉沙星则达14 d。

制备 [6]

一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法,以7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1,4-氧代喹啉-3-羧酸(式Ⅰ)和哌嗪为原料,在溶剂中保温回流10小时,反应完毕,回收溶剂和哌嗪;加入水,再加入氢氧化钠溶液调pH≥13,过滤,滤液中加入盐,过滤,滤液中加酸调pH值至7.0~7.3,得沙拉沙星(式Ⅱ)结晶湿品;再将沙拉沙星(式Ⅱ)湿品投入85%乙醇中,升温回流,加入试剂盐酸,调pH值至2~2.5,冷却结晶得盐酸沙拉沙星(式Ⅲ)。本发明具有溶剂易回收套,环境友好、收率比其它专得高3-5个百分点、成本低10个百分点左右、纯度高等优点。

主要参考资料

[1] CN201310228072.7 沙拉沙星金属配合物及其制备方法

[2] CN201510840030.8 盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法

[3] 新编兽药实用手册

[4] 兽用喹诺酮类抗菌剂沙拉沙星的研究概况

[5] 家禽常用药物及其合理使用

[6]  CN201110176241.8 一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法

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