N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成工艺简介

简介

N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮是4-哌啶酮的衍生物，其作为重要的医药中间体，可合成高血压药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）群多普利（Trandolapril）、抗艾滋病药物蛋白酶抑剂茚地那韦（Indinavir）。用其合成的药物还可治疗退化病、某些癌症和滤过性毒菌、 真菌、 细菌感染引起的疾病等[1]。

合成

图1 N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成路线[2]。

方法一：将三乙胺（19.2g，190mmol）加入4-哌啶酮一水合物盐酸盐（20.0g，131mmol）在甲醇（300mL）中的搅拌溶液中，搅拌5min。在5分钟内分批加入Boc2O（34g，168mmol），然后加入DMAP（0.4g，3mmol）。将溶液在环境温度下搅拌20小时。减压下除去乙醇，将粗品溶解在二氯甲烷（100mL）中。有机相用HCl（2M，2×70mL）饱和Na2CO3（70mL）和饱和NaCl（50mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。白色固体N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，定量产率。1H NMR（CDCl3 400mHz）δ3.71（t，J=6.2Hz，4H），2.44（t，J=6.2Hz（4H）），1.49（s，9H）。合成路线如图1所示。

方法二：将氢氧化钠（2.576 g，64.40 mmol）、二碳酸二叔丁酯（13.4 mL，58.27 mmol）和THF（100 mL）添加到4-哌啶酮水合物盐酸盐（10.00 g）在H2O（100 mL）中的溶液中。在环境温度下搅拌16小时后，用乙醚（3 x 50 mL）萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层。过滤合并的有机层。在减压下蒸发合并的有机层得到标题化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。合成路线如图1所示。

图2 N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成路线。

在室温下向4-哌啶酮（10 g，100 mmol）和TEA（28.0 mL，20 mmol）在DCM（2.00 l）中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯（30 g，150 mmol）。4小时后，真空浓缩反应混合物，用1N HCl（500 mL）稀释残余物。用EtOAc萃取反应混合物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱层析（EtOAc/Hex＝1/15）纯化，得到标题化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，产率19.1g，97%。毫秒[M+H]=200（M+1）。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] 张惠,陈效毅,安顺永,让瑞芳.N-特丁氧羰基-4-哌啶酮的合成研究[J].精细化工中间体,2009,39(01):34-35+38.

[2] Kura Rathnakar; Kumar, Mamnoor Prem; et al. Preparation of novel betulinic acid derivatives as HIV inhibitors. World Intellectual Property Organization, WO2013160810 A2 2013-10-31.