2-氨基-3-苄氧基吡啶的合成

2023/2/21 10:26:34

背景及概述

帕潘立酮(paliperidone),化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,由美国Johnson & Johnson公司开发,2006年12月经美国FDA批准上市。研究显示,帕潘立酮可有效延迟精神分裂症的复发率,用于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗,减轻病症,长期使用可有效稳定患者病情。2-氨基-3-苄氧基吡啶为其制备关键中间体。本文简述其制备工艺。

制备

2- 氨基 -3- 羟基吡啶经苄基保护得到 2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶,反应溶剂以甲苯代替二氯甲烷[1] ,收率 80.6%。其合成反应式如下图:

2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶的合成反应式

图1 2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶的合成反应式

实验操作:

方法一、

室温搅拌下向40%氢氧化钠水溶液(35ml)和甲苯(50ml)混合液中加入2- 氨基 -3- 羟基吡啶(含量>98%,10g,90.8mmol)和溴化四丁铵(TBAB,1.0g,3.1mmol),室温搅拌15min,滴加氯苄(11.3ml,98.3mmol)和甲苯(20ml)混合液。加毕升温至65℃反应5h。分除水相,有机相以水(25ml×3)洗涤,减压浓缩至剩约40ml,5℃静置过夜析晶。抽滤,滤饼用少量甲苯洗涤,减压干燥,得浅棕色固体2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶(14.7g,80.6%),mp94~96℃(文献[1]:收率77%,mp96~97℃)。

方法二、

将7.8 g(0.06 mol) 2- 氨基 -3- 羟基吡啶溶解在60mL丙酮中,加入9.29(0.067mol)无水碳酸钾,在氮气保护下,室温搅拌1 h,之后在10-15 min内向反应液中滴入溴化四丁铵(TBAB,1.0g,3.1mmol)。升温回流反应5 h,TLC[展开剂:V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:4]跟踪显示,原料斑点消失,反应结束。冷却后过滤,减压蒸发滤液至干,将油状残留物溶于二氯甲烷,分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤,将有机相减压蒸干。得浅棕色固体2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶(17.7g,90.6%),mp95~96℃(文献[1]:收率77%,mp96~97℃)。

参考文献

[1] Kawano, Tomikazu; Kato, Nobuo Chemistry Letters, 2006 , vol. 35, # 3 p. 270 - 271

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