背景及概述
帕潘立酮(paliperidone)，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，由美国Johnson & Johnson公司开发，2006年12月经美国FDA批准上市。研究显示，帕潘立酮可有效延迟精神分裂症的复发率，用于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗，减轻病症，长期使用可有效稳定患者病情。2-氨基-3-苄氧基吡啶为其制备关键中间体。本文简述其制备工艺。
制备
2- 氨基 -3- 羟基吡啶经苄基保护得到 2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶，反应溶剂以甲苯代替二氯甲烷[1] ，收率 80.6％。其合成反应式如下图：
图1 2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶的合成反应式
实验操作：
方法一、
室温搅拌下向40％氢氧化钠水溶液(35ml)和甲苯(50ml)混合液中加入2- 氨基 -3- 羟基吡啶(含量＞98％，10g，90.8mmol)和溴化四丁铵(TBAB，1.0g，3.1mmol)，室温搅拌15min，滴加氯苄(11.3ml，98.3mmol)和甲苯(20ml)混合液。加毕升温至65℃反应5h。分除水相，有机相以水(25ml×3)洗涤，减压浓缩至剩约40ml，5℃静置过夜析晶。抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，减压干燥，得浅棕色固体2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶(14.7g，80.6％)，mp94～96℃(文献[1]：收率77％，mp96～97℃)。
方法二、
将7．8 g(0．06 mol) 2- 氨基 -3- 羟基吡啶溶解在60mL丙酮中，加入9．29(0．067mol)无水碳酸钾，在氮气保护下，室温搅拌1 h，之后在10-15 min内向反应液中滴入溴化四丁铵(TBAB，1.0g，3.1mmol)。升温回流反应5 h，TLC[展开剂：V(乙酸乙酯)：V(石油醚)=1：4]跟踪显示，原料斑点消失，反应结束。冷却后过滤，减压蒸发滤液至干，将油状残留物溶于二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将有机相减压蒸干。得浅棕色固体2- 氨基 -3- 苄氧基吡啶(17.7g，90.6％)，mp95～96℃(文献[1]：收率77％，mp96～97℃)。
参考文献
[1] Kawano, Tomikazu; Kato, Nobuo Chemistry Letters, 2006 , vol. 35, # 3 p. 270 - 271