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盐酸洛美利嗪的适应症

发布日期:2019/2/27 16:15:26

背景及概述[1][2]

盐酸洛美利嗪片是临床常用药,用来治疗偏头痛的预防性治疗。本品为二苯哌嗪类钙通道阻滞剂,具有选择性的脑血管舒张作用。随着生活节奏的加快和工作压力的增大,偏头痛的发病率越来越高,已经成为困扰人们的常见病。洛美利嗪是新一代钙离子拮抗剂,它在增加脑血流量,抑制脑血管收缩的同时,还可抑制传播神经原性炎症的发生, 从而阻止周期性偏头痛的发生。它引起的椎体外系的副作用很少发生,因此它比其他钙离 子拮抗剂如尼卡地平和氟桂嗪更具选择性,药效持续时间更长,副作用更小。

制备[1]

将2,3,4-三甲氧基苯甲醛1020g和双(4-氟苯基)甲基哌嗪1500g投入反应瓶中,用100℃油浴缓慢熔化,熔化完全后,缓慢滴加260ml甲酸,滴完后继续在此温度下搅拌反应1小时,冷却至室温,加入960ml浓盐酸(37%)和9600ml无水乙醇再搅拌回 流1小时,然后加入活性炭60g,继续搅拌脱色0.5小时。过滤,滤液慢慢冷却析晶,得白色晶体2507.4g,收率90.02%,mp:202℃(文献mp:204℃)母液回收冷却仍可得盐酸洛美利嗪粗品,可提高收率。取盐酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-甲醇(80%-20%)混合溶液7000ml,搅拌 下加热1小时,冷却过滤得白色晶体,烘干得精品1204.6g,此精品即为盐酸洛美利嗪的II型晶型。收率61.76%,mp:208.0-209.5℃。

药理毒理[2]

盐酸洛美利嗪为二苯哌嗪类钙通道阻滞剂,具有选择性的脑血管舒张作用。 毒理研究 遗传毒性:微生物回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:对雄性大鼠生育力的无毒性剂量为100mg/kg/日,雌性大鼠的为30mg/kg/日。大鼠胎仔器官形成期毒性试验显示,雌性大鼠10mg/kg/日以上的剂量组,可见分娩异常、幼鼠出生率下降;30mg/kg/日剂量组可见母体阴道出血、体重增加抑制和摄食量减少,胎仔死亡数增加、体重减低及以手指缺失为主要表现的外形异常。对母鼠、胎鼠和出生后幼鼠的无毒性剂量为3mg/kg/日。家兔胎仔器官形成期毒性试验结果显示,5、15、45mg/kg/日三个剂量组给药对母体动物未见明显影响。45mg/kg/日组可见胎仔死亡率上升,存活率下降,未见致畸作用。孕免的安全剂量为45mg/kg/日,家免胎仔的为15mg/kg/日。大鼠围产期及哺乳期的毒性试验结果显示,30mg/kg/日剂量组可见母体体重增加抑制、分娩障碍,同时可见同组幼鼠出现因哺乳不良而出现的一般状况恶化、体重下降、生存率降低。哺乳期间,给药10mg/kg/日以上剂量组可见幼鼠有低体重倾向及耳廓分离完成率低下。围产期和哺乳期母鼠的安全剂量为10mg/kg/日,幼鼠的为3mg/kg/日。

药代动力学[2]

据国外文献报道:血药浓度在健康成人饭后单次口服盐酸洛美利嗪10mg,血浆中盐酸洛美利嗪的浓度在给药后4.8小时达到最高值,消除半衰期为3.4小时。空腹给药与饭后给药比较,达峰时间缩短,对其他的药代动力学指标未见影响。药物速度参数(平均值±标准偏差)a)给药后12小时消除半衰期在健康成人1日1次共14日口服盐酸洛美利嗪时血浆中盐酸洛美利嗪浓度在第10日前后达到稳定状态,α相及β相的消除半衰期分别是3.0小时,108.3小时。代谢健康成人单次口服盐酸洛美利嗪40mg,血浆中除了洛美利嗪,作为代谢物主要有三甲氧基苯甲基的0-脱甲基物及其葡糖醛酸结合物和由哌嗪环的4位N-脱烷基化产生的二苯甲基哌嗪。(注)本品认可的1日剂量可以根据症状适当增减,但不超过20mg。[参考]动物的吸收、分布、排泄单次口服14C-盐酸洛美利嗪后,经消化道迅速良好地被吸收(大鼠、狗)。在肺、肝、脂肪、肾上腺、胰脏等组织中高浓度分布(大鼠)。观察到本品进入到胎仔及乳汁中(大鼠)。单次给药后5日内10%由尿、85%由粪排泄(大鼠、狗)。单次给药后48小时,胆汁中的排泄率约70%,其中约80%由消化道重新吸收(大鼠)。

临床应用和适应症[2]

偏头痛的预防性治疗。

不良反应[2]

盐酸洛美利嗪的不良反应主要为困倦、眩晕、蹒跚(摇晃)、恶心、发热感0.3%,另外还可出现实验室检查值的变化,ALT上升2.2%、AST上升1.7%、GGT上升1.4%、LDH上升1.1%、AL-P上升0.9%。 严重的不良反应(类似药物)锥体外系症状、抑郁症:类似化合物(盐酸氟桂利嗪)给药后有导致锥体外系症状和抑郁症的报道,所以对本品必须充分观察,在发现异常时应中止给药,进行适当处理。其他的不良反应注1. 发现异常时,应该停止给药,采取适当方法处理。 注2. 出现这种症状时,停止给药。

药物相互作用[2]

合并用降压药会引起相互作用增强,导致血压降低。     

注意事项[2]

以下患者必须慎用:

严重肝功能损伤的患者[本品主要经肝脏代谢,经胆汁排泄,严重肝功能损伤者会维持高的血药浓度]疑有QT间期延长的患者(室性心律不齐,QT延长综合症,低钾血症,低钙血症等)震颤麻痹患者[类似化合物(盐酸氟桂利嗪等)有导致发生锥体外系症状的报道,所以本品会使症状恶化]处于抑郁状态或有抑郁病史的患者[据报道,类似化合物(盐酸氟桂利嗪)有导致抑郁症的报道,所以本品也会导致症状恶化]老年患者[参见(老年患者用药)项]特别注意 本品必须用于偏头痛发作(每月发作2次以上)引起日常生活障碍的患者。由于本品不是缓解头痛发作的药物,因此在本品给药中发现头痛发作时,应根据需要使用头痛发作治疗药(酒石酸麦角胺,无水咖啡因等)。

盐酸洛美利嗪给药要充分观察症状的变化,如果由于头痛发作消失、减轻、患者的日常生活障碍消失,应该中止给药,充分权衡继续给药的必要性。症状没有得到改善时,应停止继续给药。因为本品会引起困倦,服用该药的患者必须注意不要从事驾驶等伴有危险性的机械操作工作。

主要参考资料

[1] CN200410014345.9 盐酸洛美利嗪的合成方法

[2] 盐酸洛美利嗪胶囊说明书

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