达托霉素的耐药机制

达托霉素是一种由土壤细菌玫瑰链霉菌产生的环脂肽类抗生素，目前在临床上主要用于治疗革兰阳性菌引起的严重感染。

耐药机制

达托霉素-钙复合物主要作用于达托霉素敏感的革兰阳性菌的细胞膜上的中隔区（图1.a，红色箭头表示）。耐药机制假设主要有两种。

种是导流机制（只存在于粪肠球菌中），即将达托霉素从优先结合的位点中隔区（黑色箭头表示）转移出去，在与阴离子磷脂（例如心磷脂）微区一起重新分布的过程中远离中隔区，从而导致达托霉素无效结合（图1.b）。

第二种机制是排斥机制，见于枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌，是带正电荷的达托霉素-钙复合物与细胞膜外的净正电荷增加从而产生排斥（图1.c）。

图 1. 革兰氏阳性生物体对达托霉素的拟议作用机制和耐药性

注：a图为达托霉素敏感革兰阳性菌；b图为粪肠球菌；c图为金葡菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌；cardiolipin microdomains心磷脂微区；Diversion导流；Repulsion排斥。

两种耐药机制与相对荧光强度存在一定关系。

种导流机制：用BODIPY标记的达托霉素（DAP的荧光衍生物）作用后的细胞图表明在DAP敏感的细菌中达托霉素与细胞的中隔区结合；在相同浓度下，DAP耐药的细菌中，DAP与细胞膜的结合基本没有发生在细胞间的中隔区（图b）。图c为测量与细胞膜结合的DAP的荧光强度，结果显示DAP-S和DAP-R之间没有显著差异，表明与细胞膜结合的DAP的量是接近的。

第二种排斥机制：BODIPY标记的与细胞膜的结合强度图显示（图e），与DAP-S相比，DAP-R中与细胞膜结合的DAP量显著降低。同时，DAP-R与DAP-S相比，荧光强度也显著降低（图f）。

图 2. 革兰氏阳性菌对达托霉素的耐药机制