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双氯西林钠的应用

发布日期:2019/3/1 11:45:39

背景及概述[1][2]

双氯西林钠为半合成β-内酞胺青霉素,主要用于对青霉素耐药的葡萄球菌感染,包括败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染及创面感染等。本品为白色结晶性粉末,分子中含有一分子结晶水,微有引湿性,易溶于水。在干燥条件下性质稳定,当有水存在时稳定性降低,临床仅有片剂、胶囊剂和干混悬剂等固体制剂使用。

理化性质及结构[1]

双氯西林钠,化学名称为:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2,6-二氯苯基)-4-异恶唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠,白色或淡黄色结晶性粉末,其结构式如下所示:

双氯西林钠属于异恶唑β内酰胺类抗生素,具有耐酸、耐酶等特点,对葡萄球菌和革兰阳性菌具抗菌活性。作为抗菌类药物,双氯西林钠可用于对青霉素G耐药的金葡菌感染的治疗。

精密称取双氯西林钠,加蒸馏水溶解,配制成水溶液浓度为,封装入安瓿瓶。将安瓿瓶依次置于温度为80℃的高精度电热恒温加热箱中。每隔一定时间取样份,速冷至室温,用高效液相色谱法测定双氯西林钠的含量。

当双氯西林钠水溶液浓度下降至约30%时,即可终止试验。研究结果显示,双氯西林钠在干燥条件下稳定性良好,而其水溶液稳定性较差。双氯西林钠固体粉末在恒温恒湿条件下降解迅速,且可能水分的存在会加速其降解。因此,在双氯西林钠制剂成型过程中应尽量避免采用湿法制粒等与水接触的工艺,并严格控制制剂中的残留水分量包装时应选用水蒸气透过率差的包装材料,成品应贮存在阴凉干燥处。

应用[3]

阿莫西林/双氯西林钠分散片为阿莫西林(Amoxillin)与双氯西林(Dicloxacillin)钠的复方制剂。阿莫西林系广谱半合成青霉素,对各种革兰阳性菌、阴性菌均有较强的抗菌活性;双氯西林为耐酶的青霉素类抗生素,能抑制细菌产生的β-内酰胺酶活性,增强阿莫西林的抗菌作用。2种抗生素联合应用,具有协同增效作用,抗菌作用更强、抗菌谱广,适用于由敏感菌引起的感染性疾病,且低毒、安全、性质稳定。制备方法如下:

称取处方量的阿莫西林,加入磷酸氢二钠、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀,加入水,制粒,干燥;另称取处方量的双氯西林钠,加入PEG6000,熔融包合制备成双氯西林钠的包合物,向双氯西林钠的包合物中加入蔗糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、三氯蔗糖混合均匀,加入水,制粒,干燥。将阿莫西林和双氯西林钠的颗粒混合均匀,加入硬脂酸镁,压片,即得。

检测方法[2]

高效液相色谱法(《中国药典》2015年版通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠调节PH至5.0±0.1)-乙腈(38:62)为流动相;检测波长为225nm。

操作方法:取本品,照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版通则0931第一法),以水1000ml为溶剂,转速每分钟100转,依法操作,经45分钟时,取溶液适量,滤过,精密量取续滤液5ml,置25ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取本品制剂内容物,混合均匀,精密称取适量(约相当于平均装量的量),加水溶解并稀释至1000ml,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ml,置25ml量瓶中,用上述流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积分别计算双氯西林的溶出量。

制备及柱形晶体制备方法[4]

在0~5℃下,向60ml纯化水中投入12g6-氨基青霉烷酸(6-APA),向体系中滴加10wt%NaOH水溶液20ml,20min滴加完毕;用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯,配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液,在5℃下,1h内将该3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯溶液流加入体系内进行酰化反应,同时滴加20ml浓度为10wt%的NaOH水溶液,维持pH=7;反应结束后,向体系内加入10ml二氯甲烷,向该体系中加入10wt%稀硫酸,调节至pH=2,用分液漏斗静置,待分层后,取下层有机相(共50ml),向其中加入50ml异丙醇,得到双氯西林酸溶液100ml。将该双氯西林酸溶液通过液相检测,双氯西林酸的浓度为0.246g/ml,水分测定仪测定其中的水分含量为3.2wt%。

用200ml异丙醇溶解10.8g2-乙基己酸钠,制备2-乙基己酸钠溶液;在30℃、60rpm下,将双氯西林酸溶液体积的18%加入至2-乙基己酸钠溶液中,出晶后,在该转速下继续搅拌30min,然后在100rpm下继续滴加剩余的双氯西林酸溶液,1h滴加完毕,得到双氯西林钠晶体。结晶体系中异丙醇占所有有机溶剂体积分数93%,结晶体系水分1.0wt%,双氯西林钠浓度0.085g/ml。然后在30℃、100rpm下继续搅拌1h,最后将结晶液抽滤,用丙酮∶异丙醇(v/v=1∶20)混合溶剂打浆洗涤滤饼3次,每次上述洗涤溶剂用量50ml,80℃真空干燥2h,得到双氯西林钠白色固体产品22.70g,收率80.21%。

对所得双氯西林钠晶体进行SEM表征,其结果如图1所示。按照欧洲药典EP9.0的液相检测方法对所得到的固体产品进行检测,谱图如图2所示。从图中可以看出,产品中双氯西林钠的主峰纯度99.77%,符合药典相关标准;产品溶媒残留含量:丙酮0ppm,异丙醇831ppm,二氯甲烷87ppm,符合ICH行业指导原则标准。

图1

主要参考资料

[1]王川平,任进民,崔爱荣,&蒋晔.(2007).阿莫西林/双氯西林钠分散片的人体生物等效性研究.中国药房,18(8),583-586.

[2]尹小东,詹先成,李琳丽,李成容,林涛,&赵强等.(2005).程序变湿法研究双氯西林钠的稳定性.化学学报,63(6),512-518.

[3]秦峰,刘浩,&潘颖.(2009).阿莫西林双氯西林钠胶囊含量测定方法的改进研究.药物分析杂志(1),121-124.

[4]左丽华,严正人,刘慧勤,王欣,黄娟,米祥忻.(2017).一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法.

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