吲哚啉是一种重要的煤焦油系精细化工中间体，吲哚啉及其衍生物在染料、医药等领域中有着广泛的应用。染料敏化剂是一种重要的光电材料，染料敏化剂中的有机染料具有良好的经济效益，通过构效关系的分析，发现了由给电子体、π共轭体系和电子受体(D-π-A)三部分组成的染料敏化剂具有良好的光电性能，而吲哚啉类是较好的电子给体，基于吲哚啉类的新型有机光敏染料最早由Uchida等于2003年成功开发；吲哚啉类的衍生物也是重要的药物中间体，如S-(-)-2羧基吲哚啉是合成血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利的关键中间；1-乙酰-7-氨基-5-(2-溴丙基)吲哚啉是合成肾上腺素受体拮抗剂西洛多辛的关键中间体。[1-2]
吲哚啉的应用领域[3]
吲哚啉结构是---类具有生物活性的结构单元，普遍存在于生物碱和其他天然产物中，其中手性的2位取代和2，3位双取代的吲哚啉衍生物由于拥有较好的生物活性而备受关注。另外，作为手性辅助基，吲哚啉也成功应用于有机当中的不对称合成。
吲哚啉主要用于合成吲哚类的衍生产品。例如吲哚啉类染料，具有良好光电转化性能的吲哚啉染料能应用于太阳能电池的敏化剂。吲哚啉也是制备相关医药、植物生长调节剂等产品的中间体。
吲哚啉类染料
在染料敏化太阳能电池(DSCs)的研究当中，染料敏化剂占据着核心地位，它的作用在于吸收太阳光引发电子转移反应，从而影响DSCs的光电转化效率。染料敏化剂分为无机染料和有机染料两大类。其中无机染料都要使用稀有金属钌，由于金属钌成本过高，因而开发有机类染料成为了一种降低DSCs成本的有效手段，是目前研究的热点。应用于DSCs的有机染料包括许多种类，主要分为香豆素类、吲哚啉类、四氢喹啉类、三芳胺类、咔唑类、菁类、卟啉类、二萘嵌苯类、二烷基苯胺类料、芴类、蒽醌类染料等。
通过对构效关系的分析，发现在有机染料的诸多种类当中，由电子给体、π共轭桥和电子受体(D-t-A)三部分组成的染料敏化剂一般拥有比较好的性能，其中吲哚啉类是目前效果较好的一种电子给体。吲哚啉类的新型有机光敏染料最早由Uchida等于2003年成功开发，其结构举例如图1.2所示。
吲哚啉类医药中间体
吲哚啉及其衍生物也是重要的医药中间体。溴芬酸钠，化学名2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，是由Wyeth-Ayerst公司开发的非甾体抗炎药，具有强力镇痛作用，无成瘾性。其合成方法如图1.3所示，溴苯甲腈和吲哚啉在BCl3和AlCl3的催化下进行Friedel-crafts酰化，再经过氧化、氯化、酸解、水解等步骤，生成溴芬酸钠。
培哚普利(Perindopril)是一种血管紧张素转换酶抑制剂，可以使外周血管阻力降低，而心输出量和心率不变，广泛应用于各种高血压、充血性心力衰竭等心血管病的治疗。培哚普利的合成路线如图1.4所，其中S-(-)-2羧基吲哚啉是合成培哚普利的关键中间体。
西洛多辛(Silodosin, KMD-3213)是-种α1,4肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗与良性前列腺增生有关的排尿障碍。1-乙酰-7-氨基-5-(2-溴丙基)吲哚啉是合成西多洛辛的关键中间体，其合成路线如图1.5所示。以1-乙酰吲哚啉为原料，在无水AlCl3的催化下与丙酰氯傅克酰化得到1-乙酰-5-丙酰基吲哚啉，随后经三溴吡咯烷酮溴代得到1-乙酰-5-(2-溴丙酰基)吲哚啉，用三乙基硅烷还原得到1-乙酰-5-(2-溴丙基)吲哚啉，经硝化得到1-乙酰-7-硝基-5-(2-溴丙基)吲哚啉，经氧化铂常压催化氢化得到1-乙酰-7-氨基-5- (2-溴丙基)吲哚啉。
吲哚啉合成方法[3]
吲哚化学还原法
1866年，Adolfvon Baeyer通过还原靛红首次获得吲哚及其衍生物，1883年，Fischer和Jourdan用丙酮酸和1-甲基苯腙合成吲哚，并证实了它的结构，其合成路线如图1.6所示。目前的研究中有许多方法是以吲哚为原料合成吲哚啉的。
Lyoyd J. Dolby和Gordon w. Gribble在1966年报道了锌粉和磷酸还原吲哚制备吲哚啉的方法。在N2保护下，向23.5g(0.36mol)未处理的锌粉中一次性加入200mL85%的磷酸，加热，迅速升温至70~80℃，边搅拌边在30 min内分批加入14.0g(0.12mol)吲哚，在80℃下反应3~4h。实验结束后，加入100mL水进行冷却，并用40%的NaOH溶液缓慢进行碱化，将得到的白色浆液进行蒸汽汽提，用氯仿萃取馏分，经过干燥、除去溶剂，得到浅黄色油状产物，减压蒸馏得到9.2g吲哚啉，产率为64%。
Gordon W. Gribble等又在1974年报道了氰基硼氢化钠还原吲哚制备吲哚啉的方法。在15~20°C下，将0.05-0.2mol的吲哚溶于30~150mL的无水乙酸中，向其中缓慢加入0.02~0.2mol的氰基硼氢化钠，加热至50-60℃使反应完全，吲哚啉产率为88%。
Yatendra Kumar等在1983年进一步报道了用氰基硼氢化钠还原吲哚生成吲哚啉的方法。在10~15°C下，将0.1mol吲哚溶于500mL乙酸中，边搅拌边分批加入0.5mol氰基硼氢化钠，加料毕继续在20℃下搅拌4h。反应结束后加水淬灭，加入NaOH溶液碱化，用乙醚萃取，有机相用Na2SO4干燥后进行浓缩，最后经减压蒸馏，得到浅色油状的吲哚啉。
Lanilotti等在1979年报道了三乙基硅烷/三氟乙酸(TES/TFA)催化还原体系制备吲哚啉的方法。将7.0mmol吲哚溶于25 mL三氟乙酸，加热至50°C，边搅拌边加入2.2 mL(14 mmol)三乙基硅烷，在50°C下反应64h，生成吲哚啉。
顾志平等在1993年报道了就地硼氢化法还原吲哚类化合物的方法，将反应物与硼氢化钠(钾)一同置于反应器中，再滴入三氟化硼乙醚溶液，就地发生硼烷进行硼氢化，省去了硼烷的吸收步骤，使操作更为简便。在冰盐浴冷却下，将三氟乙酸(TFA)滴加入四氢呋喃(THF)，滴加过程中温度保持在-10°C，滴加完毕搅拌5min，将硼氢化钾一次加入，通N2保护，维持温度在-5-10℃，同时滴加吲哚类反应物(溶于THF)及三氟化硼乙醚溶液。滴完后在-5~10°C夏搅拌直至反应完毕(TCL跟踪)。用少量水淬灭反应后，加入20%NaOH溶液碱化至强碱性。用乙醚进行萃取，乙醚相用20%的盐酸提取，酸水层碱化后用乙醚提取，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸除溶剂后得到产物。
MeiXuan Tan等2009年报道了Ph2SiH2/B(C6F5)3催化体系，该体系条件温和，容易控制。在75℃下，1eq(当量)吲哚与2 eq Ph2SiH2和0.02 eq B(C6F5)3在甲苯中反应16h，生成吲哚啉，产率为9%。
吲哚催化氢化法
Nobuyuki Yasuda等在1999年报道了Pt/C催化氢化吲哚衍生物生成相应吲哚啉衍生物的方法，如图1.7所示。将3.0g1-苯甲酰基-3-苯基吲哚和0.33g10% PUC催化剂溶于60 mL乙酸，通入H2，压强保持在0.1MPa，在60℃下搅拌6h反应结束后降温，催化剂过滤回收,蒸馏除去乙酸，加NaOH溶液碱化后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，然后除去溶剂，得到2.94g(97.4%)1-苯甲酰基-3-苯基吲哚啉。若将反应所用的溶剂由乙酸改为乙醇，则反应压强从常压改为0.5~0.6MPa，也可以将1-苯甲酰基-3-苯基吲哚催化氢化为1-苯甲酰基-3-苯基吲哚啉，产率为99.3%。
孔祥俊等2011年在(S)-吲哚啉2-羧酸的制备过程中也采用PV/C催化剂进行1-乙酰基-2-羧基吲哚的催化氢化，生成1-乙酰基-2-羧基吲哚啉，反应过程如图1.8所示。将1-乙酰基-2-羧基吲哚完全溶于丙酮后加入到高压釜中，再将5%Pt/C催化剂投入其中，通入H2，控制压强在1.0~2.0Mpa，温度保持在45~55°C，反应2.5~4h，直到不吸氢为止，用高效液相色谱法检测判断反应终点。
Aditya Kulkarni 等2011年报道了Pt/C催化的无保护的吲哚催化氢化。优化出的反应条件为:以Pt/C为催化剂，H2压强为3.0MPa，对甲苯磺酸(p-TSA)用量为1.2eq，以水为溶剂，室温下反应3h，产率94%。
Kuwano等在吲哚衍生物催化氢化制备吲哚啉衍生物方面进行了系列研究，先后报道了使用钌系催化剂和铑系催化剂对吲哚进行催化氢化的方法。Baeza等报道了铱系催化剂对吲哚进行催化氢化的方法。Duo-Sheng Wang等报道了Pd催化的吲哚催化氢化，这些方法能得到具有高ee(对映体过量)值的吲哚啉产物，反应过程需要加入配体。
Hyejin Cho等2013年报道了AI-Ni合金催化氢化吲哚的方法。先将200mg AI-Ni合金与3 mL去离子水的悬浮液超声1h，然后加入40 mg(0.34 mol)吲哚，在110°C下搅拌3h,转化率为85%，选择性为100%。反应结束后，过滤回收Al-Ni合金，用乙酸乙酯对滤液进行萃取，合并有机相，Na2SO4干燥后除去溶剂。
杜海林等2014年报道了雷尼镍催化的吲哚氢化制吲哚啉的方法，包含以下步骤：(1)将吲哚和催化剂加入到高压反应釜内，用N2置换釜内空气，升温至150-200℃通入H2，并保持5.0-9.0MPa的压力，反应至压力不下降时停止加热;(2)降温至40℃以下，过滤，滤液进行减压精馏得到吲哚啉。
芳胺化合物分子内C-N偶联或缩合
铜、镍、钯等金属催化的C-N偶联反应可以应用于芳胺卤代物的分子内CN偶联制备吲哚琳。除金属催化剂外，反应通常还需要加入碱和配体。
在美国专利US4087442、US4159271、US4280958、 US4673749的基础上，张胜建等对铜类催化剂催化芳胺卤代物进行了改进，报道了二氧化钛负载铜催化的芳胺化物缩合制取吲哚啉及吲哚啉衍生物的方法，反应不需要加入配体。在100mL的烧瓶中加入15.6g(0.10 mol)的99%的邻氯苯乙胺，30g 20% NaOH(0.15 mol)水溶液，7.8g的负载铜催化剂(10% Cu/TiO2)，在9°C下反应8h。反应液用气相质谱进行分析，结果为邻氯苯乙胺0.1%，吲哚0.8%，吲哚啉97.8%。分离有机层与水层，水层用5mL氯仿萃取，氯仿层与有机层合并，用5%盐酸酸洗、水洗后，精馏得到11.2g吲哚啉(沸点: 94~95°C/11 mm Hg)，收率94.0%，气相纯度99.5%。
Feng Xu等442008年报道了在SOCl2作用下氨基醇化合物环化脱水制吲哚啉。向SOCl2 (1.2-3 eq, 0.2M)的i-PrOAc或(MeOCH2)2的溶液中在超过1 h的时间里逐滴加入氨基醇化合物(1.0eq, 0.2M)的同种溶液，加毕继续搅拌1~5h，然后加入碱(如NaOH或Na3PO4)溶液进行淬灭。
参考文献
[1]许浩然, 王海洋, 王广兴等. 吲哚低压加氢合成吲哚啉的研究[J]. 山东化工, 2021, 50(03): 26-28.
[2] 付建斌, 梁锡臣, 唐配亮. 合成吲哚啉的方法研究[J]. 安徽化工, 2021, 47(06): 115-116+120.
[3] 袁林新. 催化加氢法制备吲哚啉的工艺[D]. 南京师范大学, 2016, 1-8.