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伊潘立酮的药理作用

发布日期:2019/3/8 13:24:32

背景及概述[1][2]

精神分裂症是多发于青春期晚期和成年早期的严重精神障碍性疾病,在人群中的总发病率约为1%。目前抗精神病药物研发的焦点集中于非典型抗精神病药物(atypicalantipsychotics)上。伊潘立酮是一种非典型抗精神病药物,不仅在有效治疗精神分裂症阳性症状(幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑、行为怪异)的同时减少锥体外系综合征(EPS)的发生,而且能改善精神分裂症阴性症状(反应迟钝、情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)。

适应症[3]

伊潘立酮是一种非典型抗精神病药适用于急性治疗成年中精神分裂症。在选择治疗中,开处方者应考虑FANAPT延长QT间期的能力和首先使用其它药物。开处方者还应考虑需要缓慢调整FANAPT以避免直立性低血压,比其它不需要相似调整的其它药物可能导致延迟有效性。

药理作用[2]

伊潘立酮对5-羟色胺( 5-HT) 、多巴胺( DA) 和α-肾上腺素的多个受体均有绝对和相对的亲和力,如5-HT1A、5-HT2C、5-HT6、D3、D4、α1和α2C受体等。其中对D2和5-HT2A受体具有更高的亲和力,对D3和α1受体也有较强的亲和力。对多巴胺D4、5-HT1A、5-HT2C、5-HT6受体具有中度亲和力,对多巴胺D1和组胺H1受体亲和力低。伊潘立酮主要通过对D2、D3、5-HT2A和去甲肾上腺素( NE) α1 /α2C受体阻断而发挥对阳性症状、阴性症状的治疗作用,阻断这些受体还有助于改善患者的情绪障碍和认知功能。

理论上来说,如果一种抗精神病药有效且不引起明显的锥体外系反应,该药对5-HT2A受体的亲和力应该比对D2受体的亲和力高10倍。目前已有实验证明,伊潘立酮符合这种相对亲和力,并且其在边缘系统的活性是在黑质纹状体中的300 倍,因此伊潘立酮不仅可降低大脑边缘系统的多巴胺活性减轻阴性症状,也能增加额叶皮质的多巴胺能活性改善阴性症状和认知缺陷。伊潘立酮对组胺H1受体亲和力较低,导致的过度镇静或体质量增加的风险较低。伊潘立酮对M1受体有较低的亲和力,因此能预测它导致抗胆碱能不良反应的可能性较小,包括认知功能异常和胃肠功能紊乱等。

药物相互作用[2]

伊潘立酮主要经CYP2D6 和CYP3A4 代谢,所以与已知的CYP2D6 和CYP3A4 抑制剂合用时,可以导致伊潘立酮和主要代谢产物的血浆暴露量增高,合并用药时应调整药物剂量。在FDA 批准伊潘立酮片的说明书中提出:伊潘立酮与CYP2D6 抑制剂( 如氟西汀和帕罗西汀等) 和CYP3A4 抑制剂 如酮康唑和克拉霉素) 同时服用时,伊潘立酮使用剂量应减半。体外实验表明,CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2E1 等酶不参与伊潘立酮的代谢,所以该药对这些酶代谢的药物无抑制作用,在无禁忌证的情况下可合并用药。

研究显示,精神分裂症患者服用伊潘立酮( 24mg /d) 后,Q-Tc 间期延长,将帕罗西汀和酮康唑分别与伊潘立酮合用,影响药物的新陈代谢,增加了活性代谢产物,会导致Q-Tc 间期延长更多,所以伊潘立酮应避免与延长Q-Tc 间期的药物合用,包括IA 类抗心律失常药或III 类抗心律失常药、部分抗精神药和抗抑郁药等

制备 [4]

以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料经选择性肟化获得(Z)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2),纯度> 99.9%;香草酮和1,3-二溴丙烷反应获得中间体4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(7),纯度> 99.0%。在IV 类溶剂(甲基异丙基甲酮,MIPK)中经分子间N-烃代反应和分子内环合反应获得伊潘立酮(1)。

步骤1:4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(7)的制备

向2 000 mL 干燥的反应瓶中加入100.0 g (0.60mol)香草酮,600 mL 无水丙酮( 无水MgSO4干燥),78.4 g(0.57 mol)K2CO3,室温条件下滴加606.0 g(3.0 mol)1,3-二溴丙烷,1 h 后滴加完成,升温至回流,反应12 h 后TLC 确定反应完全。将反应液降至室温后抽滤除去K2CO3,减压蒸馏除去1,3-二溴丙烷,油泵减压蒸馏得到产品108 g,收率为63%,HPLC 测定纯度为99.0%,mp:65 ~ 67 ℃

步骤2: (Z)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2)的制备

向5 000 mL 反应瓶中加入121.0 g ( 1.74 mol)NH2OH·HCl,1 460 mL 乙醇,水浴降温至15 ℃,滴加588 mL 20% NaOH 溶液,搅拌条件下加入301.0 g(2.01 mol)酒石酸,最后加入350.0 g(1.34 mol)2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐,升温至回流,控温反应13 h,反应完成后降温至15 ℃,搅拌1 h,抽滤所得固体溶于6 000 mL 水中,升温至65 ℃,用5%NaOH 溶液调pH≥10,降温至20 ℃后加入2 000 mL水继续搅拌2 h,抽滤,洗涤,80% 乙醇重结晶,真空干燥得化合物(2)237.9 g,收率为74%,HPLC 测得纯度为99.9%,mp:214 ~ 216 ℃

步骤3: 伊潘立酮(1) 的制备

向2000 mL反应瓶中加入90.0 g(0.38 mol)化合物2,1200 mL甲基异丙基甲酮,37.8 g (0.23 mol) KI,47.9 g (1.14 mol)LiOH·H2O,102.0 g(0.36 mol) 化合物7,开始升温至75 ℃,控温反应2 h,反应完成后减压蒸出溶剂,加入1 500 mL 水搅拌2 h,抽滤,乙醇重结晶,真空干燥得最终产品伊潘立酮135.1 g,收率为88%,HPLC测得纯度为99.9%[HPLC 检测条件:Agilent HC-C18色谱柱(250 mm ×4.6 nm,5 μm),流速:1 mL/min;检测波长:229 nm,流动相:乙腈-KH2PO4(37∶ 63),保留时间:16.69 min],mp:121 ~ 122 ℃。

主要参考资料

[1] 伊潘立酮的药理作用与临床评价

[2] 新型非典型抗精神病药伊潘立酮临床应用新进展

[3] 伊潘立酮片说明书

[4] 伊潘立酮的新合成工艺

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