简介
2-溴噻吩是噻吩系列衍生物中重要的产品之一，2-溴噻吩是氯吡格雷、噻氯吡啶、普拉格雷等抗血栓药物、抗糖尿病药物坎格列净以及导电材料环戊联噻吩的重要起始原料[1]。
制备
图1 2-溴噻吩的合成路线
向烧瓶中加入噻吩（100.8g，1.20mol）、48%HBr水溶液（300mL）和Et2O（100mL）。在30分钟内将35%的过氧化氢水溶液（100g，1.0mol）分10等分加入剧烈搅拌的混合物中。将混合物的温度从（初始阶段）-20°C升高到+10°C。在+10°C下加入最后一部分H2O2，并在15-20°C的温度下再搅拌混合物15分钟。分离各层，并用戊烷（5 x 50 mL）萃取水相。用盐水（1 x 200 mL）洗涤合并的有机溶液并干燥（MgSO4）。在环境压力下蒸馏溶剂的主要部分。在减压下通过40cm的Widmer柱小心地蒸馏剩余的液体以获得产物2-溴噻吩。合成路线如图1所示[2]。
方法二：向装有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中加入噻吩（100.8g，1.20mol）、48%HBr水溶液（150mL）和Et2O（100mL）。在剧烈搅拌下逐滴加入Br2（160.0 g，1.00 mol）和48%HBr水溶液（150mL）的混合物。将混合物的温度保持在-25至-15°C之间。30分钟后引入所有Br2，并移除冷却槽。将温度升至-5°C，然后加水（100mL）。分离各层，并用戊烷（4 x 50 mL）萃取水层。用盐水（1 x 200 mL）洗涤合并的有机溶液并干燥（MgSO4）。在环境压力下除去部分溶剂以获得液体，并在减压下通过40cm的Widmer柱小心蒸馏以获得产物2-溴噻吩。合成路线如图1所示。
图2 2-溴噻吩的合成路线
将2-氨基吡啶（1.0 g，10.638 mmol）和MeCN（10 mL）置于50 mL圆底烧瓶中，并在5-10°C的冰浴中搅拌。向上述溶液中加入化学计量量的配制BR-S溶液（10mL）[即NaBr（0.734g，7.12mmol）/NaBrO3（0.540g，3.60mmol）的摩尔比为2:1]，然后在冷却下在30分钟的时间内缓慢加入H2SO4（1.56g，15.9mmol）在5mL水中。[注：相对于每种胺，使用一摩尔过量的酸来抵消胺盐的形成。]通过TLC监测反应的进展。在类似的反应条件下继续搅拌指定的时间。用NaHCO3或Na2S2O3的稀溶液洗涤反应混合物（使反应混合物碱化），并用EtOAc/醚（15mL×3）萃取。最后，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。粗反应混合物在活性碱性氧化铝（60-325目）上通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯：己烷（10:90）作为洗脱剂，得到纯2-溴噻吩。合成路线如图2所示。
参考文献
[1]沈国兵,段俊平,李国梅,刘妙青,卢建军.2-溴噻吩绿色工艺的研究[J].太原理工大学学报,2020,51(04):548-552.DOI:10.16355/j.cnki.issn1007-9432tyut.2020.04.010.
[2] Schnatt, Heinz. Various Annellated Thieno [4,5]imidazo[2,1-b]thiazol-6-acetic Acids. 1987, (20140701).