背景及概述[1][2]
随着氟化学合成技术的进步及其作用机理的深入研究，发现了含氟农药具有用量少、选择性强、低残留、易降解、对环境友好等优点，使其成为国内外新型农业开发领域的热点之一。目前全球1300多个农药原药中，含氟农药就占到了20％以上。而在含氟农药中除草剂约占45％、杀虫剂占33％、杀菌剂约占15％、其他占7％，含氟除草剂是近年来开发最多的，在近10年里开发出的除草剂含氟化合物占50％，而除草剂作为农药的发展方向，可以看出含氟农药已经成为世界农药工业发展的重点。含氟农药的深入开发，大大推动了含氟农药中间体的开发与应用，使得含氟农药及中间体行业得到了快速的发展。
2-氯-4-氟乙酰苯胺是一种含氟农药的关键中间体，可以用于合成高效、无毒、低残留的新型含氟农药，该类新型农药可广泛应用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等农作物害虫及蟑螂、白蚁等农业害虫的防治，能够有效防除对农药具有抗性的害虫，是甲胺磷等高毒农药的替代产品，对人畜比较安全，在多种害虫同时发生时，可实现医药多治，取得较好的防治效果。
2-氯-4-氟乙酰苯胺
制备[2]
经检索，目前国内外在专利、非专利文献上报道的2-氯-4-氟乙酰苯胺的制备方法较少，主要有以对氟苯胺为原料经氯化、乙酰化的制备方法和以2-氯乙酰苯胺为原料经氟化的制备方法。当前有文献报道的制备方法主要如下：
1、以对氟苯胺为原料经乙酰化、氯化得产品
该工艺以对氟苯胺为起始原料，经醋酸酐或乙酰氯乙酰化为对氟乙酰苯胺后，再经过Br2氯化，由亚硫酸钠或其他还原剂还原后，经过滤、洗涤、重结晶后，即可得到目标产物2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。该工艺方案具有原料易得、工艺科学、操作简单，成本较低，且可以获得高收率、高纯度的2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。
2、以对氟苯胺为原料经氯化、乙酰化得产品
该方法为欧洲专利报道的合成方法，由对氟苯胺直接氯化得到2-氯-4-氟苯胺(BFA)，再采用乙酰氯酰化，制得2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)，产率49％，这种方法的缺陷是首先需要得到含量相对较高的2-氯-4-氟苯胺(BFA)，而采用直接氯化对氟苯胺时，其选择性较差，由于氨基的存在，使得直接氯化时生成的主要产物为2,6-二氯-4-氟苯胺(BFA)，该工艺方法不符合产业化生产的要求。
3、以对氟乙酰苯胺为原料经氯化得产品
该方法最早于1962年经MichaelJ.S开发，以对氟乙酰苯胺为原料，冰醋酸为反应溶剂，将Br2的醋酸溶液滴加到反应体系中，在60℃反应1小时，过滤后由乙醇水溶液重结晶，收率为94％。该方法具有工艺简单，收率高的优点，但由于反应过程中生成的HBr不能继续参与反应，从而使得氯原子经济性较差，而且废水处理压力较大。
方法一：
步骤一、在的反应釜一中，先真空进料加入二氯乙烷作为溶剂；
步骤二、经计量罐A加入定量的对氟苯胺，加完后开启搅拌装置，使得对氟苯胺均匀混合在二氯乙烷中；
步骤三、向计量罐B中送入定量的醋酸酐，并开启滴加装置，向反应釜一中滴加醋酸酐，反应放热；
步骤四、当醋酸酐与对氟苯胺的乙酰化反应完全后，往反应釜一夹套中通冷却水，搅拌并在半小时内冷却降温；
步骤五、向计量罐C中送入经计量的Br2，开启滴加装置，向反应釜一中滴加Br2，氯化反应开始，保温25—30℃；
步骤六、待Br2全部滴加完成后，将反应釜一中的物料转移到反应釜二中，反应釜一重新进行步骤一至五，后续反应在反应釜二中进行；
步骤七、向与反应釜二连接的计量罐D中送入定量的过氧化氢，开启搅拌的状态下向反应釜二中滴加，滴加完全后，搅拌3小时；
步骤八、向与反应釜二连接的计量罐E中送入定量的预先配制好的亚硫酸钠溶液，对反应釜二中氧化氯化反应后的合成液中的氧化性物质进行还原；
步骤九、将反应釜二中的反应产物和合成母液转移至离心机中，进行离心过滤后，用定量二氯乙烷洗涤滤饼；
步骤十、将经洗涤后的滤饼加入反应釜中，加入定量的二氯乙烷进行重结晶提纯后离心过滤，即可得到高纯度的2-氯-4-氟乙酰苯胺。
方法二：
在2000L的反应釜内，投入对氟苯胺355kg（3.2kmol），搅拌滴加乙酐333kg（3.3kmol），反应放热升温到105～110℃时，控制滴加速度，在该温度范围内1.5小时滴完，保温1小时。取样中控，原料对氟苯胺＜0.5%，酰化反应结束，缓慢减压蒸出乙酸（至-0.09Mpa无蒸出）。得到含量大于97wt%的副产乙酸。
在上述反应釜中趁热投入氯苯800kg，然后冷却至40～45℃投入氢氯酸（浓度为48wt%）648kg（3.8kmol），搅拌半小时后降温至 35～40℃开始滴加双氧水（浓度为30wt%）544kg（4.8kmol），反应放热，控制滴加速度使反应温度在40～45℃，滴完后在该温度下保温3小时。取样中控，中间体酰化物＜0.5%，否则补加双氧水直到合格，此时2,6-二氯-4-氟乙酰苯胺＜0.1%。
降温，在35℃以下滴加含40kg亚硫酸钠的160kg水溶液，冷冻降温到-5～5℃抽滤，用160kg冰氯苯淋洗得到粗品。
将粗品加入浓度为80wt%的甲醇水溶液溶清后，用浓度为30wt%的氢氧化钠水溶液调节pH为7～8，冷却至0℃结晶抽滤，少量溶剂洗涤，滤饼60℃干燥得632kg白色结晶成品，收率为85.2%，纯度为99.8%（HPLC）。
主要参考资料
[1]尹丽华, & 姚路路. (2015). 2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工艺研究综述. 化工管理(6), 171-172.
[2]李晓旭. (2009). 几种重要含氟中间体的合成研究. (Doctoral dissertation, 天津大学).
[3]邬瑞斌, & 陆涛. (2007). 罗美昔布的合成研究. 药学进展, 31(12), 573-575.