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氢溴酸后马托品的制备及用途

发布日期:2019/3/15 10:22:28

背景及概述[1][2]

氢溴酸后马托品为合成的抗胆碱药,具有阻断乙酰胆碱的作用,使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹,比阿托品效力快而弱,在临床上常用作屈光检查的睫状肌麻痹剂,适用于眼科检查和验光。

制备[1]

一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法,包括如下步骤:将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V);反应式如下:

步骤A:在有机溶剂中,化合物(I)和化合物(II)于室温反应4~10小时,减压整除溶剂得到化合物(III)粗品;所述的有机溶剂选自下列之一:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯;所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1~1.5;

步骤B:在反应溶剂中,化合物(III)粗品在室温下在酸催化下反应2~4小时,化合物(III)和酸的投料摩尔比为1.0∶1.0~2.0,反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L;然后碱化至pH为9~10,再经有机溶剂B萃取、有机层浓缩得到化合物(IV)粗品;所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸;所述的反应溶剂为水和/或醇B,所述的醇B选自下列一种或任意几种的组合:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇;所述的有机溶剂B选自下列之一:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯,优选下列之一:二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

步骤C:将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂中,然后滴加氢溴酸水溶液,搅拌成盐,抽滤、烘干即得到化合物(V);所述的醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。

用途[3]

本品为人工合成阿托品的代用品。药理作用与阿托品相似,其作用及毒性均较阿托品为弱,其阻断胆碱能神经的能力,仅为阿托品的1/10,而散瞳作用较阿托品快,但维持时间短,1~2日即可恢复。眼科主要用于验光时散瞳,或用于阿托品过敏者,亦可用于眼科散瞳检查。

制剂[2,4]

常用制剂一般为1%~5%的滴眼液或2%的眼膏。

常用制剂一般为1%~5%的滴眼液或2%的眼膏,给药次数较频繁,而且血药浓度波动大,易发生不良反应,生物利用度低,故有必要采用新的制剂技术以减少服用次数,降低副作用,方便患者用药,提高患者的顺应性。

有研究开发了一种可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂,该眼用原位凝胶以氢溴酸后马托品为活性成分,以结冷胶为凝胶基质,辅以防腐剂,等渗调节剂,pH调节剂及超纯水而制得。上述原位凝胶制剂是利用凝胶基质结冷胶与泪液中Ca2+、Na+、K+等金属离子络合形成稳定的氢键,而呈凝胶状态。该原位凝胶制剂在体外呈液体状态,而滴入眼内呈凝胶状态。该制剂融合了滴眼液和眼膏或凝胶剂的优点又避免了两者的不足,方便使用,而且减少了药物流失,提高了局部生物利用度。

用法用量[3]

1.散瞳验光:2%溶液,每10分钟1次。连续4~6次,主要适用于40岁以下的成年人。

2.散瞳检查;1%~2%后马托品溶液,滴眼次数可根据检查要求而定。    

不良反应[3]

青光眼患者禁用。40岁以上老年人散瞳检查慎用。

主要参考资料

[1] CN200910102319.4一种氢溴酸后马托品的合成方法有权-

[2] 氢溴酸后马托品原位凝胶刺激性和药效学研究

[3] 临床常用药物

[4] CN200710191724.9可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂及其制备方法

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