背景及概述
N-乙酰基-D-亮氨酸是一种亲水性氨基酸，为白色结晶或结晶性粉末，常温，避光防潮密闭干燥存储。N-乙酰基-D-亮氨酸明显促进了前庭损伤后动物运动平衡能力的恢复，广泛用于治疗眩晕，是一种强抗眩晕药。
制备
以异戊醛和N-甲基吡咯烷酮为起始物料制备N-乙酰基亮氨酸，后经拆分得到N-乙酰基-D-亮氨酸[1]。反应如图所示。
图1 N-乙酰基-D-亮氨酸的合成反应式
N-乙酰基亮氨酸的合成
在反应釜中加入86g(0.1mol)异戊醛和5.9 g(0.1mol)乙酰胺的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(1mol/L，100mL)，加入催化剂PdCl2/PPh3，助催化剂LiBr与H2SO4，充入5.0 MPa CO压力后在一定温度下反应18h挥发性的组分在高真空下除去，剩余物溶于100mL饱和NaHCO3溶液中。将混合物过滤，并且用氯仿和乙酸乙酯洗涤。将水相用40%的磷酸调节至pH=2后，用乙酸乙酯萃取4次，每次100 mL。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。在真空蒸除溶剂后，获得 N-乙酰亮氨酸，为白色粉末。
光学纯亮氨酸的制备
从上述实验中获得的N-乙酰亮氨酸经酶的对映选择性水解生成N-乙酰基-D-亮氨酸。10.0g的N-乙酰亮氨酸于20~25℃溶解于磁力搅拌下25mL的0.1g/mL NaOH 水溶液中。在加入16.5mg的CoCl2·6H2O后，用2mol/L的HCl调节溶液的pH值至7.7~7.9，然后加热到37~40℃，再加入AA酶(75 mg，30u/mg)或PKA酶(6mg，720u/mg)，反应温度在37~40℃，反应时间24~72h不等。使用PKA酶时，反应必须在N2气氛中进行。溶液的 pH 值必须不间断地检测控制在7.8~7.9。水解反应结束后混合物继续在0~5℃搅拌1h，产生的白色沉淀经过滤、真空干燥即为产物 L-亮氨酸。
剩余的水溶液用6mol/L的HCl调节到pH值为1，然后用100mL 乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，无水MgSO4干燥，真空减压蒸除溶剂，得到白色粉末为N-乙酰基-D-亮氨酸。
参考文献
[1]Li, Xun; Branum, Shawn; Russell, Ronald K.; Jiang, Weiqin; Sui, Zhihua Organic Process Research and Development, 2005 , vol. 9, # 5 p. 640 - 645