高纯度去氢胆酸的合成方法

2023/11/28 14:40:15 作者:云霄

去氢胆酸有利胆和促进胆汁分泌作用,它可刺激肝细胞分泌大量低比重、低黏度的胆汁,促进胆汁的引流而有利于胆道和胆囊内细菌、炎症性产物、毒素、胆砂和小结石的排出,起着冲洗清洁胆道系统的作用。临床上主要适用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除术后综合征、胆石症、慢性胆囊炎及某些肝脏疾病和促进胆囊造影剂的排出等。

去氢胆酸

传统合成方法

目前,有关去氢胆酸氧化合成的经典方法有两种:

方法一,以丙酮作为溶剂,在搅拌的情况下,使胆酸在丙酮中分散均匀后,慢速滴加过量现配的浓硫酸—重铬酸钾氧化剂对胆酸进行氧化脱氢生成去氢胆酸。由于胆酸在丙酮中微溶,因此,当滴加氧化剂的时候,胆酸分子与氧化剂分子接触不够完全,造成最终收率较低;其次,由于反应引入了重金属铬,使得产品存在重金属残留的安全隐患。

方法二,以乙酸溶液作为溶剂,加入缓冲盐,搅拌使胆酸分散均匀后,慢速通入氯气进行氧化。该方法与方法一同样存在分子间接触不均匀,造成反应收率低的问题,同时,反应过程中氯气的消耗量大,并且容易造成泄漏。

进展

为了克服现有技术中的不足之处,专利 CN103073610A 提出了一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法,包括以下步骤:

合成粗品

在250ml三口圆底烧瓶中,投入胆酸10.0g,在40℃水浴加热的条件下,边慢速搅拌边加入27.5ml丙酮使胆酸于其中分散均匀,然后缓慢加入65%浓硫酸15ml,可见胆酸逐渐溶解。胆酸完全溶解后,慢速滴加100ml次氯酸钠溶液。加毕,保温反应6小时,期间每小时取样进行TLC检测,监控反应进程,最终判断反应终点。反应结束,料液置于500ml分液漏斗中静置分层,下层为盐水相,上层为丙酮相。弃去下层,上层边搅拌边加入275ml的纯化水,析出大量白色粉末状固体。过滤、滤饼水洗至中性,80℃鼓风干燥5小时,得去氢胆酸粗品干粉8.7g。熔点236℃-239℃。

提纯

取去氢胆酸粗品干粉8g,投于250ml三口圆底烧瓶中,边搅拌边加入100ml丙酮,胆酸溶解后,向其中分次加入7g B型硅胶,慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况,若检测显示胆酸点消失,则认为吸附完全,即可停止。滤掉硅胶,减压蒸干丙酮并回收,得到流动性较好的白色粉末约7.5g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液15ml,待白色粉末溶解后,边慢速搅拌边滴加体积浓度为20%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加,慢速搅拌结晶20小时,过滤,80℃鼓风干燥5小时,得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末7.3g。熔点236℃-238℃,以滴定法测定其含量为99.2%。

此方法的优势

一、氧化反应条件温和,混合溶剂对胆酸有较好的溶解性,使用清洁的氧化剂,避免引入重金属离子。

二、对干燥条件要求不苛刻,70℃-90℃鼓风干燥即可。

三、终产品纯度高,通过硅胶纯化高效且操作方便,无极杂质少。

四、产品流动性好,不需要进行粉碎,简化了工艺步骤。

五、合成和纯化过程中通过TLC对反应情况进行监测,易于反应纯化的进程以及终点的判断。

六、去氢胆酸的纯度达到99.4%,收率达到79.6%,而且纯度与收率的批间差异均较小,确保了产品质量的均一性,体现了工艺的可靠性和重现性。

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