介绍
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇别名氮杂环醇（Azacyclonol），是合成盐酸非索非那定（Fexofenadine） 等抗组胺类药物的关键中间体[1]。
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇
合成
现有合成方法的缺点
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇以往传统的合成方法主要有三条路线：第一条以α,α-二苯基-4-吡啶甲醇为原料，经Pt/C、氢气高压还原的路线；第二条以4-氰基吡啶为原料，经与金属钠生成钠盐，再与二苯甲酮经自由基偶联及催化加氢的路线；第三条以γ—吡啶甲酸乙酯为起始原料，经氢化还原，N-苯甲氧基碳酰氧基丁内酰亚胺保护，再与格式试剂反应成叔醇，而后经催化氢解去保护制得目标产物的路线。以上方法分别存在原料试剂难得、反应步骤较多、需要高压反应、收率较低等缺点。
目前较好的合成路线，是以4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐为原料、经N-苄基保护、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再催化氢解去苄基保护得到α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的路线。该路线工艺原料便宜易得、操作简便、每步反应收率都较高，是一条具有工业化应用前景的合成路线。但该路线的主要问题是格氏反应步骤中，要用到价格较贵的苯基卤化镁，且苯基卤化镁的用量为底物的4倍之多。最后一步脱苄基使用贵金属催化剂，使得α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的生产成本较高。
新合成方法
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步骤一：向管口配有干燥管的冷凝管的250 mL四口瓶中加入4-哌啶甲酸（38.8g，0.30mol）、58mL乙酸酐，慢慢升温至回流后持续6h，TLC检测反应完毕，所得的反应液冷却至室温，有大量淡棕色固体析出，抽滤出固体，固体用适量甲基叔丁基醚洗涤后抽滤 ，得淡棕色固体，用甲醇进行重结晶得类白色固体46.3g，收率90.1 %；
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步骤二：向管口配有干燥管的冷凝管和温度计的250mL四口瓶中，加入上述制得的N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯（18.3g，0.097mol）和50mL苯，加热溶解使反应液成均相，加入35g无水三氯化铝，升温至70℃，回流反应10h，所得的反应液冷却至室温后倒入由30mL冰块和50mL浓盐酸的冰水中进行水解，充分水解后，用分液漏斗分出上层油层，水层用50mL甲苯萃取3次，油层合并，用饱和氯化钠水洗涤3次，溶液旋蒸至干，静置过夜，得淡黄色固体N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶17.5g，收率78.5%；
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步骤三：在安装搅拌、滴液漏斗、导气管、冷凝管的四口瓶上，在氮气保护下，加入镁（3.25g，0.13mol）、四氢呋喃（20mL），和碘（0.1g），所得的混合物加热回流至反应引发后，慢慢滴加氯苯（14.6g，0.13mol）和四氢呋喃（15mL），使反应物保持回流，滴加完毕继续回流使镁完全反应完，得到苯基氯化镁，然后降温至10℃，滴加步骤（2）所得的N-乙酰基-4-苯甲酰基哌啶（23.1g，0.10mol）和四氢呋喃（25mL），滴完后控制温度为25-30℃过夜，在冰浴下滴加约60 mL饱和氯化铵水溶液，有大量白色固体生成，室温搅拌至固体全部溶解，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和盐水、饱和碳酸钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩得白色固体26.3g，收率85.1%；
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成步骤四：在100ml乙醇溶剂中，步骤（3）所得的N-乙酰基-α,α-二苯基-4-哌啶甲醇（15.5g，0.05mol）与质量百分比浓度为18%的盐酸水溶液（200mL）控制温度65-97℃进行水解反应12h，TLC检测反应完毕，反应液冷至室温，用二氯甲烷（2*50mL）萃取，水层减压浓缩得到的残液，用0.1N氢氧化钠（100mL）中和至pH为中性，二氯甲烷（3*60mL）萃取，有机层合并、无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩得白色固体α,α-二苯基-4-哌啶甲醇12.7g，收率95.0%。
由于所采用技术路线[2]中，涉及的均为常规反应，使用的原料价廉易得，不需要高温高压等特殊条件，避免使用价格昂贵的贵金属催化剂，因此该合成方法具有操作简便、生产成本低、适于工业化等特点。
参考文献
[1]周步高,魏洋飞. 一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法[P]. 江苏省: CN112724070B, 2022-11-25.
[2]肖繁花,吴范宏. 一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法[P]. 上海市: CN104003929B, 2016-07-20.