背景及概述[1]
注射用羟钴胺是一种安全无毒、迅速起效的新型氰化物解毒剂抗氰急救盒，商品名为Cyanokit，由法国EMD制药公司生产，并由美国DeyLaboratories公司包装。和目前临床使用的其他氰化物解毒剂相比，本品最突出的优势在于：(1)能够用于疑似氰化物中毒的治疗，因此特别适合于事故现场的院外急救。(2)解毒过程不需要血红蛋白参与，因而不影响患者体内血液的携氧能力，可用于机体缺氧条件下的氰化物中毒急救。中国目前尚无羟钴胺作为氰化物解毒剂的产品上市和研究报道，仅在香港地区作为进口药品管理使用。
结构
作用机制[1]
氰化物属于速效杀伤性毒剂，通过抑制细胞色素氧化酶活性引起细胞缺氧窒息，导致中枢神经系统和心血管功能障碍，机体迅速中毒和死亡。羟钴胺在体内遇到氰离子后能够迅速与其络合，氰离子取代羟钴胺分子中钴离子配位上的羟基，形成稳无毒的产物氰钴胺(即VB)，通过尿液清除。和其他氰化物解毒剂不同，羟钴胺的解毒过程不需要血红蛋白参与，因而不会降低血液的携氧能力，也不会引起低血压或其他临床不良反应。
生物活性[1]
目前临床使用的氰化物解毒剂包括高铁血红蛋白形成剂、硫代硫酸钠(供硫剂)和钴化合物(络合剂)。高铁血红蛋白形成剂将血红蛋白转化为高铁血红蛋白，导致组织递送氧气的能力降低。试验数据表明，对一氧化碳和氰化物中毒同时发生的大鼠使用高铁血红蛋白形成剂会增加其死亡率。硫代硫酸钠有效而且安全，但是起效缓慢。依地酸二钴和羟钴胺有效而且起效迅速，但是依地酸二钴的心血管副作用限制了其临床应用。研究结果显示，对于一氧化碳和氰化物同时中毒的火灾受害者，羟钴胺具有很高的安全性；另外，羟钴胺属于VB族，安全无毒，所以对于疑似氰化物中毒患者特别推荐使用。
药代动力学[1]
羟钴胺在人体内的药动学尚未进行广泛研究，已有的研究数据显示存在显著个体内差异。在一项对1名烟气吸人患者的前瞻性临床试验结果表明，5g单剂量给药后，测定血清中羟钴胺浓度，监测6d的药动学数据符合两室模型。表观分布容积结果表明药物主要分布在细胞外。分布半衰期为(1.89±0.34)h，消除半衰期(26.2±2.7)h，分布容积为(0.45±0.03)L·kg～，肾清除率(0.31±0.06)L·h～，总清除率为(0.83±0.07)L·h。
安全性[1]
由于目前临床缺少快速、准确的氰化物中毒确诊方法，所以氰化物中毒救治一般采用经验疗法，因此要求解毒剂安全性更高，便于院外急救或急诊医务人员快速给药。临床试验统计资料显示，羟钴胺具有良好的安全性和耐受性。最常见不良反应是由羟钴胺呈深红色导致的色素尿和皮肤发红，不影响临床长期效果，但是通常会对一些与显色有关的临床实验室检测结果造成潜在干扰。其他不良反应包括脓疱、丘疹、头痛、注射部位红斑、淋巴细胞数降低、恶心、瘙痒、胸部不适和吞咽困难等。一些受试者还出现了血压升高的现象，在输注快结束时血压达到峰值，并在输注结束后4h恢复至正常水平。个别患者在输注刚开始时出现过敏反应，用地塞米松和(或)马来酸二甲茚啶可以成功缓解。羟钴胺不但不影响血液动力学稳定性，还可以改善火灾受害者血流动力学参数。由于在安全性方面的独特优势，羟钴胺可以在氰化物中毒事故现场使用，使医疗救护尽早干预。
制备[2-3]
方法1：一种制备羟钴胺盐的方法，其步骤包括：:A、取甲钴胺，溶解，调PH为3.0～5.0，得到待反应液；B、搅拌状态下，经强光照射，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；C、反应液经大孔树脂吸附、水洗、展层剂展层、解析剂解析后得到结晶原液；D、搅拌状态下，向结晶原液中加入丙酮，动态结晶1～2h后，静置4～5h，抽滤、洗涤、干燥，得到羟钴胺盐成品。
方法2：制备羟钴胺盐酸盐的工艺为：反应过程中投料比氰钴胺∶偏重亚硫酸钠∶蒸馏水∶冰醋酸∶亚硝酸钠∶氨基磺酸=1∶2∶120∶0.2∶0.5∶1。将氰钴胺、偏重亚硫酸钠置反应罐内，加入蒸馏水及冰醋酸，升温至40℃，迅速通入空气，反应3小时，加入适量1M盐酸，使呈强酸性，放冷至室温，加入亚硝酸钠，40℃反应2小时。加入氨基磺酸搅拌，在40℃反应2小时，加入2M氢氧化钠溶液，调节至PH=9.5～10.5，用苯酚-氯仿混合溶液(2∶1)提取，至水层无色为止，合并提取液，用0.05M盐酸洗一次，再用1M盐酸洗一次，加入10倍量的丙酮和四氯化碳混合液(体积比4∶3)，再用蒸馏水提取至有机层无色为止，合并水提取液，经乙醚洗一次，蒸馏残留乙醚，通过强碱季胺I型阴离子交换树脂201×7，流出液用1M盐酸调节至PH=3，迅速加入约25倍量的丙酮，冷冻24～48小时，待结晶完全析出，过滤，结晶用冷丙酮洗二次，乙醚洗一次，干燥得羟钴胺盐酸盐。
方法3：用氰钴胺制备羟钴胺盐。技术方案为：制备反应液、结晶、洗涤、干燥，制得羟钴胺盐，其特征在于制备反应液后采用树脂吸附解析法制备羟钴胺盐。所述的制备反应液是按氰钴胺(C63H88Co14N14P)1克：偏重亚硫酸钠(Na2S2O5)2克：冰醋酸(CH3COOH)2.1克(合2毫升)：蒸馏水(H2O)120克(合120毫升)：亚硝酸钠(NaNO2)0.5克：氨基磺酸(NH2SO3H)1克的比例配料，将氰钴胺用蒸馏水溶解，然后加入偏重亚硫酸钠及冰醋酸，在25～35℃条件下通入空气反应4～7小时；用目标盐类对应的酸溶液调反应液PH=3.0～4.0，加入亚硝酸钠30～35℃反应2小时；加入氨基磺酸于30～35℃反应2小时，用2M的氢氧化钠(NaOH)水溶液调反应液PH=2.5～4.5。
主要参考资料
[1] 注射用羟钴胺：一种新型的氰化物解毒剂
[2] CN201110207725.4一种制备羟钴胺盐的方法
[3] CN01109068.5一种以氰钴胺为前体制备羟钴胺盐的方法