背景[1-6]
药物毒性检测服务是在药物研发中将新合成的化合物用于相应的2D或3D培养的细胞模型检测引起的各类组织器官毒性损伤的技术服务。药物毒性检测服务，包括高通量/高内涵毒性筛选、肝脏毒性、心脏毒性、肾毒性、神经毒性、基因毒性、内分泌干扰等。
1.高通量毒性筛选
高通量筛选是药物研发早期广泛应用的一种技术，可以被运用于化合物检测的多个方面。其主要优势在于可以同时筛选大量的样品，快速给出极具参考价值的信息。高通量毒性筛选可以同时检测大量化合物的毒性。
药物毒性通常是多种毒性机制的综合表现，常规的体外毒性检测作为一个单一的实验很难对药物细胞毒性的复杂性给出合适的评估，而高内涵毒性筛选，因其技术的独特性，可以同时监测和分析药物对细胞多种毒性指标的影响，指示药物毒性作用机制。这些毒性指标包括细胞数量、细胞存活率、细胞凋亡、细胞核大小及形态变化、细胞膜通透性、胞内钙离子水平、谷光甘肽（GSH）水平、氧化应激（OS）、线粒体膜电位（MMP）、细胞色素C释放等。
2.肝脏毒性
药物代谢与解毒过程主要发生在肝脏，因此肝脏是最易受到毒性药物影响的受累器官，肝脏毒性也是药物安全性检测时必须要测试的项目之一。安必奇生物可为您提供多种细胞模型用于肝毒性检测，包括原代培养的肝细胞、HepG2细胞株、3D培养的肝细胞等。
3.心脏毒性
药物的心脏毒性主要表现在对心肌细胞离子通道的抑制，进而影响心肌细胞的正常电生理活动，通常可导致心电图上QT间期延长、心律失常等，严重时可发生心源性猝死。因此心脏毒性是药物研发过程中的一个主要障碍。通过检测药物对心肌细胞上离子通道（如hERG钾离子通道）的抑制作用，可以较为可靠地预测药物的心脏毒性。
4.神经毒性
神经毒性是一种较为隐蔽的毒性反应，一旦具有神经毒性的药物进入了临床阶段，其危害很难被注意和发现，然而其造成的神经损伤则往往严重且不可逆，因此神经毒性的筛查意义重大。安必奇生物可以利用原代细胞模型及高内涵分析为您提供神经毒性检测服务，对神经细胞的突触形成和细胞活力进行科学评估，并给出神经毒性分析报告。
5.肾毒性
肾脏是药物及其代谢产物排出体外的主要途径。一部分药物，特别是氨基糖苷类药物，已经表现出了一些药物诱发的肾毒性反应。安必奇生物目前可以为您提供基于原代肾小管上皮细胞的肾毒性检测服务。
6.基因毒性
与其它器官毒性相比，基因毒性由于与基因突变和染色体畸变有关，可被扩增或遗传，因此可能会导致更为严重的后果。基因毒性包括DNA结构的改变和不涉及结构改变的DNA损伤，因此基因毒性试验的检测项目主要包括基因突变、染色体结构和数目的异常、DNA单链/双链断裂等。
7.内分泌干扰
当药物干扰内分泌系统时可能会引起发育异常、生育障碍、患癌风险增加、免疫系统及神经系统功能异常等后果。其中最常受到影响的是性激素水平。安必奇生物可以提供相关的安全性筛选服务，包括雌激素受体转录激活试验，雄激素受体转录激活试验，雌激素受体结合试验，雄激素受体结合试验
8.药物相互作用（DDI）
药物相互作用是指同时服用的药物在其ADME过程中通过诱导或抑制药物代谢酶或者转运蛋白从而影响彼此药物活性的现象。这一过程可能会引起药物代谢过程的异常改变，导致血药浓度的异常升高或者降低，造成严重的副作用或者药效减弱。因此，对于新药研发，DDI也是FDA推荐的检测项目。
应用[7][8]
药物毒性检测服务可用于药物的毒性评价：
在基于类器官3D培养的何首乌易感物质肝毒性评价的实验中用液滴重叠法构建类器官3D培养模型,评价何首乌易感物质顺式二苯乙烯苷（cis-SG）的肝损伤作用。
结果表明,相对于普通2D培养肝细胞模型,所构建的类器官3D培养模型的L02细胞和HepG2细胞白蛋白表达分别提高2.5和6.7倍;在第21天时,尿素生成水平分别提高8.3和15.5倍,且HepG2细胞构建的类器官模型显著优于L02细胞;相对于2D培养肝细胞模型,HepG2细胞构建的类器官模型的药物Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶表达量显著上调,如CYP2C9、CYP3A4和CYP2D6表达上调分别为381.9、87.0和312.6倍,药物转运体相关基因也明显上调,提示所建立的类器官3D培养模型的肝脏合成和代谢功能显著优于普通2D培养肝细胞模型。
参考文献
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[4]Formation of model hepatocellular aggregates in a hydrogel scaffold using degradable genipin crosslinked gelatin microspheres as cell carriers[J].Ting Ting Lau,Li Qi Priscilyn Lee,Wenyan Leong,Dong-An Wang.Biomedical Materials.2012(6)
[5]Selection of cytotoxicity markers for the screening of new chemical entities in a pharmaceutical context:A preliminary study using a multiplexing approach[J].H.H.J.Gerets,E.Hanon,M.Cornet,S.Dhalluin,O.Depelchin,M.Canning,F.A.Atienzar.Toxicology in Vitro.2008(2)
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[8]李婷婷,李瑞红,刘振兴,张乐,王杰,常乐,陈志强,施艳霞,李朋彦,李春雨,刘建红,柏兆方,王伽伯,王韫芳,柳娟,肖小河.基于类器官3D培养的何首乌易感物质肝毒性评价[J].药学学报,2017,52(07):1048-1054.