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氟米龙的制备

发布日期:2019/4/18 10:33:59

背景及概述[1][2]

氟米龙及其衍生物最早由普强公司(Upjohn)开发得到。最早的文献见于美国专利US2867638,其合成方法是以6-甲基氟氢可的松为起始原料,第一步将21-羟基磺酰化;第二步用碘化钠置换磺酰基,得到21-碘代物;第三步用还原剂硫代硫酸钠或亚硫酸钠还原21位,得到21位甲基;第四步将1、2位用化学法或生物法脱氢,得到目标产物氟米龙。主要合成路线如下:

作用[1]

氟米龙抑制机械、化学或免疫性刺激因子所致的炎症。对糖皮质激素的这种作用尚未有普遍接受的解释,一般认为皮质类固醇是通过诱导磷脂酶A2的抑制蛋白而起作用,后者被称为脂皮质素。氟米龙滴眼液主要用于治疗对皮质类固醇敏感的睑结膜、球结膜、角膜及其他眼前段组织的炎症。用于外眼部及前眼部的炎症性疾病(眼睑炎,结膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、术后炎症等)。

氟米龙属于西药,不建议长期使用氟米龙滴眼液,长期使用可能会引起耐药。而耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体,如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时,占多数的敏感菌株不断被杀灭,耐药菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性,应重视其合理使用。

应用[3]

氟米龙是一种治疗对糖皮质激素敏感的眼睑球结膜、角膜及其它眼前段组织的炎症的特效药;氟米龙的抗炎作用是氢化可的松的40倍,局部外用有抗炎、血管收缩及止痒作用。氟米龙抗炎作用很好,可以用于皮肤、眼睛等部位,广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾,文献指出病人眼部使用氟米龙和地塞米松的临床研究显示,氟米龙对眼压的影响比地塞米松小。氟米龙很好的抗炎作用,在医学上,特别是眼科上有重要的应用。

制备[2]

9,11-环氧反应

在反应瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮,120ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入NBS 9g,保持在5-10℃下反应2小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,升温到20±2℃,于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液15ml,控温20-25℃反应2小时,醋酸中和到PH=7,减压浓缩至没有丙酮味,稀释到冰水中,过滤,干燥,得到9,11-环氧物11.2g。

9,11-开环反应

反用瓶中加入11.2g由9,11-环氧反应得到的9,11-环氧物,60mlDMF,搅拌,降温到-5℃,通入氟化氢气体,保持在-5~0℃反应1小时,稀释于冰水中,使用氨水调节至PH=7,过滤,干燥,得到9.5g的氟米龙,在丙酮中重结晶得到8.5g氟米龙,MP:290-300℃。

精制:

将100g氟米龙粗品(97%)加入400mLN,N-二甲基甲酰胺,搅拌加热至80-90℃,保持0.5h,全溶后,缓缓加入1L的无水甲醇,整个加入过程温度保持在60-70℃范围内,加毕,保持0.5h,降温至0-5℃,保持0-5℃结晶12h,过滤得到类白色晶体氟米龙精品,干燥得到30g氟米龙精品(纯度99.55%、已知单杂0.14%,总杂0.09%)。

主要参考资料

[1] 朱晓宇, 崔心瀚, 周晓东, & 徐建江. (2014). 0.02%氟米龙联合玻璃酸钠治疗中度干眼的临床研究. 中国眼耳鼻喉科杂志, 14(2), 100-103.

[2] 周苗苗, 杨怡田, & 文继月. (2018). 氟米龙联合玻璃酸钠治疗白内障术后中重度干眼症的疗效. 包头医学院学报, v.34(05), 34-36.

[3] 林介, 张志诚, 罗征键, 王斌, & 林盛. (2018). 0.02%氟米龙联合玻璃酸钠治疗中度干眼对泪液分泌及眼表环境的动态影响. 空军医学杂志, v.34;No.139(02), 53-56.

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