连续酶法生产L-叔亮氨酸

2024/5/22 10:22:54 作者:云霄

L-叔亮氨酸是一种非蛋白原的手性氨基酸,是一种重要的医药中间体,主要用于制备抗癌、抗艾滋病(HIV)药物,已报道的L-叔亮氨酸的合成方法非常多,包括物理法,化学合成或拆分法,以及生物酶合成或拆分法。本文将介绍一种利用生物酶生产L-叔亮氨酸的方法。

L-叔亮氨酸

生物酶法

酶法生产L-叔亮氨酸的方法主要有如下几种:

(1)Great Lakes Fine Chemicals公司利用产转氨酶微生物全细胞催化叔丁基酮酸与氨基供体化合物转氨反应合成L-叔亮氨酸;

(2)DSM开发了化学-酶催化方法合成L-叔亮氨酸,Strecker反应合成消旋D,L-叔亮酰胺,然后L-酰胺酶水解拆分得到L-氨基酸;

(3)Degussa利用叔亮氨酸脱氢酶催化相应的酮酸与氨水氨化反应合成L-叔亮氨酸,辅酶再生利用甲酸脱氢酶;上述方法生产的产品光学纯度高,但可供商业酶源有限,有的需要辅酶再生,酶成本高,开发周期长。

连续化酶法

为了改善上述不足,专利 CN102533888A 提供了一种以氨基酰化酶作为催化剂,生产L-叔亮氨酸的方法。步骤如下:

N-苯乙酰-DL-叔亮氨酸和无机碱为原料,纯水为反应介质,配制成一定浓度的底物溶液,以一定流量通过氨基酰化酶反应柱,在酶催化作用下选择性水解N-苯乙酰-L-叔亮氨酸,生成L-叔亮氨酸和苯乙酸,反应结束后,反应液调酸酸化后抽滤,分离出未反应的N-苯乙酰-D-叔亮氨酸,滤液用有机溶剂萃取分离出苯乙酸,L-叔亮氨酸位于水相中,无效体N-苯乙酰-D-叔亮氨酸经高温回流消旋后再投入拆分反应。

此方法所使用的酶可不经分离,直接循环使用;分离得到的苯乙酸可以重新用于底物N-苯乙酰-DL-叔亮氨酸的合成,经济环保,且过程简单;同时本发明大大降低溶剂的使用量,酶利用率高,生产成本低,可连续化生产;分离得到的N-苯乙酰-D-叔亮氨酸经过高温回流消旋后得到N-苯乙酰-DL-叔亮氨酸,原料利用率高,具有理论上可100%转化为产物的优点。

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