一种l-脯氨醇的合成方法

2024/5/22 10:56:42 作者:霍夫曼

背景技术

L-脯氨酸(简称脯氨酸)是人体合成蛋白质的十八种氨基酸之一,也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体,已被广泛应用于食品与医药等工业。常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末,微臭,味微甜,极易溶于水,难溶于乙醇,不溶于乙醚和正丁醇。L-脯氨酸的还原产物L-脯氨醇是重要的手性化学试剂,既是合成优良光学材料和手性聚合物材料的原料,又是合成手性药物的重要手性源。随着不对称催化技术的快速发展,L-脯氨醇已成为一种金属配位催化的优秀配体,广泛用于不对称金属烷基化反应、Michael加成反应、相转移催化等重要有机合成中。

目前市场上L-脯氨醇的生产方法有直接还原法和间接还原法两种,其中直接还原法是用四氢铝锂直接还原L-脯氨酸,这个路线生产上并不可取,目前市场上四氢铝锂的价格都在1000-1200/kg,而L-脯氨醇产品的价格为1200/kg左右,成本过高,无法实现工业化;另外还有用金属加压催化还原,但由于金属催化剂本身比较昂贵,而且需要高压,安全环保很是大问题,出于成本和环保的考虑更加难以实现工业化的大生产。间接还原法为L-脯氨酸为原料,经甲酯化形成脯氨酸甲酯,但收率比较低,后处理比较麻烦,且用到四氢呋喃同样价格比较昂贵,难以控制成本。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题,本发明提供一种综合成本低廉,反应温度比较温和,安全系数低,没有固废,环保,安全的L-脯氨醇的合成方法。

为解决上述现有技术存在的问题,本发明采取的技术方案为:一种L-脯氨醇的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:

1)反应釜中加入乙醇,在10-15度滴加氯化亚砜,滴加结束后加入L-脯氨酸再升温到40度,保温反应10-12小时,反应结束后,浓缩到浆状,加入乙酸乙酯溶解,三乙胺调节pH值到7-8,过滤掉盐,得到L-脯氨酸乙酯;

2)L-脯氨酸乙酯在甲醇体系中,降温在5-10度加入少量的氯化锂,分次加入硼氢化钠,20-25度保温反应2-2.5小时,加盐酸保温水解2小时,后回收甲醇,25%的氢氧化钠调pH到12后,用二氯甲烷萃取产品,无水硫酸钠干燥,过滤;

3)母液30-40度常压回收二氯甲烷,得到油状物,减压蒸馏得到纯的L-脯氨醇。

步骤1)中L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2。

步骤1)中乙酸乙酯作为溶剂溶解L-脯氨酸乙酯是相对于L-脯氨酸的3-5倍重量比,三乙胺是用来调节pH到7-8的,所以三乙胺的用量是L-脯氨酸的1.3摩尔倍。

步骤2)氯化锂加入量是L-脯氨酸乙酯重量的5%,硼氢化钠是L-脯氨酸乙酯的1.5摩尔倍数,加入的6N盐酸是L-脯氨酸乙酯的2倍体积。

本发明所述的L-脯氨醇的合成方法,相对于现有技术,具有如下优势:

1.收率高,收率可达85-90%;

2.成本低廉:本发明所述方法所用的原料都是成本为200块/kg以内的东西,综合成本为300-400/kg。市场价在1200左右,别的工艺的成本在800以上,所以此工艺是有很强的竞争力;

3.环保,安全:反应温度比较温和,安全系数低,没有固废,母液可以回收套用,容易实现工业化大生产。

具体实施方式

1)酯化:

1000L的反应釜中加入450kg的乙醇,开搅拌,开盐水降温到10度以下,滴加氯化亚砜187kg,控制温度在10-15度滴加,滴加结束后,加入L-脯氨酸150kg;

加完L-脯氨酸升温到40度,保温反应10小时TLC看反应结束。反应结束后50度减压浓缩回收乙醇到奖状,加入380kg的乙酸乙酯,用三乙胺调pH到7-8,过滤。母液回收乙酸乙酯,得到油状物L-脯氨酸乙酯190kg;

2)还原:

在2000L的反应釜中加入800kg甲醇和L-脯氨酸乙酯190kg开搅拌,降温在5-10度加入氯化锂9.5kg,分次加入硼氢化钠75kg,用时2小时,加完升温到20-25度,反应2.5小时,反应结束后加入370kg6N的盐酸,20-25度继续保温水解2小时,结束后45度回收甲醇,然后用25%的氢氧化钠调pH到12,用二氯甲烷萃取3次,每次150kg,合并二氯甲烷,加50kg无水硫酸钠干燥3分钟,过滤;

3)母液30-40度常压回收二氯甲烷,回收结束后得到油状物,减压取馏分得到L-脯氨醇117kg。经检测:

纯度:99.5%(GC)

手性纯度:99.9%

旋光:+30.5○。

本实施例是按照工业化大生产的量进行生产,不同于实验室的实验条件,在进行工业化以前经过大量的实验验证,再进行中试放大,稳定生产20个批次后得到此工艺。本发明所述的工艺稳定且收率高。

来源:CN105198784A

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