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普拉朵林的制备

发布日期:2019/4/22 10:10:13

背景

普拉朵林,又叫Pravadoline,是有机合成中间体和医药中间体,可用于实验室有机合成过程中和化工医药研发过程中。

制备[1]

步骤1

1-(4-甲氧基苯基)丁-2-炔-1-酮(14)。在-78℃下,将EtMgBr的THF(3.0M,12mL,36mmol)溶液加入到在50mL THF中的1-丙炔(1.2g,30mmol)中。将混合物温热至室温。并搅拌3小时。将得到的1-丙炔基溴化镁的THF溶液冷却至-78℃,然后在-78℃下加入到茴香醛(4.10g,30.0mmol)的THF溶液中。将反应混合物温热至0℃,搅拌3小时,并用饱和NaHCO3水溶液淬灭,加入NH4Cl溶液。

用Et2O萃取溶液,干燥有机层并过滤。减压蒸发滤液,得到的醇无需进一步纯化即可使用。在0℃下,将MnO2(22g,0.25mol)分批加入到醇的CH2Cl 2(200mL)溶液中,并将反应混合物在室温下搅拌。 2天然后将其通过硅藻土垫过滤,蒸发滤液,并通过硅胶色谱(己烷-EtOAc = 20:1至8:1)纯化得到的白色固体。 1-(4-甲氧基苯基)丁-2-炔-1-酮(14),4.4g(84%),无色晶体。熔点107.0-107.5℃(来自EtOAc)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ= 8.08(d,J = 8.8Hz,2H),6.91(d,J = 8.8Hz,2H),3.85(s,3H),2.11(s,3H)。 

第2步

(Z)-3-(2-碘苯基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮(15)。将Ynone 14(0.69g,4.0mmol)和N-甲酰基苯胺13(0.69g,2.9mmol)与K2 CO3(0.76g,5.5mmol)在DMF-H2O(9:1,25mL)中在80℃下加热,用于16小时减压除去溶剂,将得到的残余物用CH2Cl2研磨,过滤,浓缩滤液,通过硅胶色谱法(EtOAc-己烷= 1:5)纯化。 0.87克(75%),灰色粉末。熔点110.5-111.5℃(来自EtOAc)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ= 12.77(s,1H),7.92(d,J = 8.7Hz,2H),7.88(d,J = 7.9Hz,1H),7.33(t,J = 7.6 Hz,1 H),7.19(d,J = 7.8 Hz,1 H),6.98-6.87(m,3 H),5.90(s,1 H),3.83(s,3 H),1.96(s,3H)。

第3步

  将烯胺酮15(0.79g,2.0mmol),Cu(OAc)2(54mg,0.30mmol)和Cs2CO 3(0.65g,2.0mmol)在DMF(50mL)中于125℃加热3小时。减压除去溶剂,将得到的残余物用CH2Cl2研磨,过滤,浓缩滤液,通过硅胶快速色谱纯化(EtOAc-己烷= 1:5)。 0.44g(83%)3-甲氧基苯甲酰基-2-甲基-1H-吲哚(16),为灰色粉末。熔点214.5-215.5℃(来自EtOAc);点亮。熔点215-217℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ= 11.84(s,1H),7.63(d,J = 8.4Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.10(t,J = 7.4,1H),7.06-6.95(m,3H),3.84(s,3H),2.41(s,3H)。

第4步

将18转化为普拉朵林(2)的产率为72%。熔点100-102℃;点亮。熔点104-105℃。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ= 7.80(d,J = 8.6Hz,2H),7.42-7.31(m,2H),7.21(t,J = 7.5Hz,1H),7.09(t ,J = 7.5Hz,1H),6.96(d,J = 8.8Hz,2H),4.29(t,J = 7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.76-3.71(m, 4 H),2.73(t,J = 7.1Hz,2H),2.64(s,3H),2.57-2.52(m,4H)。 

主要参考资料

[1] Synlett, 24(3), 389-393; 2013

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