背景及概述[1][2]
青光眼是一种常见眼疾，目前尚无法治愈。目前认为青光眼致视功能损害的病理基础是眼压升高引起视网膜神经节细胞的进行性死亡和视神经纤维的丢失。但青光眼可通过早期的诊断和治疗，防止其进一步恶化甚至致盲。高眼压被认为是青光眼发病的主要风险因素之一，也是可经临床干预而缓解的少数症状之一，因此对青光眼的治疗都是从降低眼压着手，通过治疗使患者获得一个较为安全的压水平，在这个眼压水平下不易发生进一步的视神经和视野损害。
他氟前列素，化学名为(5Z)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ，5S)-2-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基］-3，5-二羟基环戊基］-5-庚烯酸异丙酯，是一种新型PGF2衍生物，作为一种选择性PG受体激动剂，用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼压，具有安全性高、不良反应小，是最新一代的抗青光眼的前列腺素类药物。该药是由旭硝子株式会社和参天制药株式会社联合开发并上市的不含防腐剂的滴眼液，并于2008年6月30日在丹麦和德国批准上市。该化合物和产品均在中国申请了专利保护于2017年到期，因此对其原料药进行工艺开发具有较高的市场价值。
药理作用[3]
他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，主要降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。作为一种选择性PG受体激动剂，他氟前列素对虹膜睫状体FP受体的亲和力大约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。羧酸型他氟前列素对大鼠离体虹膜括约肌收缩的半数效应浓度(EC50)为0.5nmol·L－1，且0.001%～0.01%他氟前列素滴眼液可较拉坦前列素更有效地诱导麻醉大鼠缩瞳。动物实验显示，与0.005%拉坦前列素滴眼液相比，0.0025%他氟前列素滴眼液能显著降低猴的眼压，且降眼压作用持续时间更长，达峰值时间相当(约8h)；而在眼压正常的猴中，0.0005%他氟前列素虽与0.005%拉坦前列素滴眼液的降眼压效果相似，但作用持续时间更长。把10只对0.005%拉坦前列素滴眼液不敏感的猴子，转而用0.0015%他氟前列素滴眼液治疗并做了比较，发现后者(2.4mmHg)眼压降低的幅度明显高于前者(0.4mmHg)。
用法[3]
滴眼液(0.0015%或0.015mg·mL－1)每晚使用1次，每次1滴。
药代动力学[3]
研究者分别给食蟹猴使用单剂量3H-他氟前列素滴眼液(剂量为每只眼1或10μg)，以考察本品的眼组织分布及其代谢特性。结果显示，本品可迅速被眼组织吸收，继而进入血液循环。给药后5min，球结膜和睑结膜处的放射性浓度达值，血浆中放射性浓度达峰值，随后稳步下降。15min时，角膜处的放射性浓度达峰值。房水和其他眼组织中的主要代谢物是AFP-172，1，2-dinor-AFP-172和1，2，3，4-tetranor-AFP-172，其中AFP-172是眼组织中含量最高且惟一具药理活性的代谢物。睫状体、角膜和虹膜中可测到少量本品原型。和其他PGA一样，他氟前列素可迅速被角膜吸收，然后由角膜酯酶水解成生物活性物质他氟前列素酸。给药后10min，浓度达值，随后浓度迅速下降。
一项随机、单盲、对照、单中心临床试验中，对健康志愿者分别给予0.0015%含有防腐剂和不含防腐剂的他氟前列素滴眼液，qd，在d1和d8分别检测血药浓度、AUC，Cmax和Tmax值。
安全性[3]
不含防腐剂的他氟前列素滴眼液最常见的不良反应是结膜充血，但相比含有防腐剂的PGA滴眼液较轻，对眼睛表面的损害较小，患者使用时的舒适性和依从性得到明显改善。158例高眼压患者接受拉坦前列腺滴眼液治疗，因不良反应转而使用不含防腐剂的他氟前列素滴眼液治疗。Uusitalo等发现患者眼不良反应(结膜充血、眼痒、流泪、刺激、灼热、刺痛和异物感等)约减少50%，12周后荧光破裂时间从(4.5±2.5)s增加到(7.8±4.9)s(P＜0.001)。在另一项研究中，转而使用不含防腐剂的他氟前列素滴眼液的高眼压患者的耐受性得到改善，85.7%的患者感觉好和非常好，相比之前仅有28.3%的患者感觉好和非常好；38.4%感觉不满意；18%表示不能接受。最常见不良反应是结膜充血，还有可能引发虹膜、眼周组织(眼睑)和眼睫毛色素沉着，虹膜色素沉着很可能是永久性的。对眼睫毛的影响，包括增长、增厚和睫毛数改变，一般为不可逆的。
临床研究[3]
643例OAG和高眼压患者参与的随机、双盲、多中心临床试验中，患者接受他氟前列素(qd)和噻吗洛尔(bid)滴眼液治疗12周后，他氟前列素组和噻吗洛尔组患者眼压分别降至17.4～18.6和17.9～18.5mmHg。降眼压作用均起效于第2周，并一直持续至12周末，两组患者在9个时间点(第2，6和12周当天的各3个时间点)的眼压平均降低值差异均小于预设非劣效性界限值(1.5mmHg)。其中，他氟前列素组在4个时间点的眼压平均降低值大于噻吗洛尔组(95%可信区间上限小于零)；患者使用他氟前列素和噻吗洛尔白天眼压降低25%或以上的比例在第2周时分别为56.7%和50.5%，第6周时为58.7%和52.6%，第12周时为59.7%和55.4%。
一项前瞻性、非干预性、多中心研究中，0.0015%他氟前列素滴眼液用于青光眼或高眼压(ocularhypertension，OHT)患者，研究者对疗效进行了评估。共有134例未接受或曾接受过PG衍生物药物治疗的患者参与。在随访中(V1：基准线，V2：1个月，V3：3个月)，患者自我评估眼球的5种症状：无症状、轻度、中度、重度与此同时，眼科医生对患者的泪膜破裂时间(breakuptime，BUT)、角膜炎、结膜充血、睑缘炎、希尔默试验及泪河等指标进行了测试和评价。结果显示，OHT患者(n=71，53%)所有的症状(刺痛、灼热、刺激、痒、异物感、流泪和干眼症)在V3阶段显著改善，其眼压的下降具有统计学意义。青光眼患者在V2和V3阶段所有指标得到明显改善(V2和V3：角膜炎，结膜充血和泪河；V3：BUT和睑缘炎)。青光眼患者的裸眼眼压下降22.2%(24.7～19.7mmHg)，高眼压患者的裸眼眼压下降29.5%(33.7～25.3mmHg)。
制备[2]
以科立内酯为起始原料，经过tempo氧化反应、Hormer-Wadsworth-Emmons反应、氟代、水解/还原、Wittig反应、酯化等反应合成目标化合物。
1)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-7-苯甲酰氧基-6-［(1E)-4-苯氧基-3-羰基-1-丁烯基］二环［3，3，0］辛烷-3-酮(3)的制备
将Corey内酯20.0g(72.4mmol)、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)0.58g(3.6mmol)、二氯甲烷100mL加入反应瓶，开动搅拌，加入溴化钠1.8g(18mmol)，加入饱和碳酸氢钠溶液100mL，降温至0℃，缓慢滴加10%的次氯酸钠溶液100mL，控制反应液温度不超过5℃，滴毕升至室温搅拌0.5h，分层，水层再用二氯甲烷50mL萃取一遍，合并有机层，用饱和食盐水50mL洗涤一遍，无水硫酸钠干燥5h。过滤，在氮气保护下将滤液缓慢滴入已经降至0℃的2-羰基-3-苯氧基-丙基磷酸二甲酯22.4g(86.9mmol)和60%的氢化钠3.5g(86.9mmol)的干燥四氢呋喃100mL溶液中滴毕，于0℃反应12h。加入饱和氯化铵溶液100mL，反应液分层，水层再用二氯甲烷100mL×2的萃取2次，用饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，加入无水乙醇100mL放置冷冻过夜析晶。过滤，干燥，得到白色固体25.1g，收率85.0%，含量98.4%(HPLC)，mp114～115℃。
2)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-7-苯甲酰氧基-6-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基］二环［3，3，0］辛烷-3-酮(4)的制备
将中间体(3)6.6g(16.3mmol)，氯仿100mL，二乙胺基三氟化硫26.4g(163.4mmol)加入到500mL反应瓶中，于50℃搅拌24h，降温至室温，将反应液加入到冰的饱和碳酸氢钠溶液200mL中，搅拌至无气泡产生，水层用氯仿100mL×2提取，合并有机层，用饱和食盐水100mL×2洗涤2次，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得到8.0g产物。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)作为流动相进行硅胶柱层析，纯化后得到6.3g淡黄色油状物，收率94.1%，含量95.3%(HPLC)，ESIMS(m/z)：429［M+H］+。
3)(1S，5Ｒ，6Ｒ，7Ｒ)-2-氧代-3，7-二羟基-6-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基］二环［3，3，0］辛烷(5)的制备
将中间体(4)6g(14.0mmol)，甲苯100mL加入到250mL反应瓶中，氮气保护下降温到－80℃，缓慢滴加二异丁基铝氢(1.2mol·L－1)50mL，控制温度不高于－70℃；滴毕，－78℃保温反应2h，用薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)监测反应进度，氟化物无剩余后开始滴加纯化水40mL，控温不超过－65℃，搅拌缓慢升温5℃，过滤，滤渣用甲苯50mL×2洗涤，静置分层，有机层用饱和盐水40mL×2洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得淡黄色油状物5.6g，含量79.8%(HPLC)，收率95.6%。ESI-MS(m/z)：327［M+H］+。
4)(5Z)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ，5S)-2-［(1E)-3，3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基］-3，5-二羟基环戊基］-5-庚烯酸异丙酯的制备
在反应瓶里加入4-羧丁基三苯基溴化膦48.3g(104.5mmol)，四氢呋喃200mL，氮气保护下降温到－10℃，滴加双(三甲硅烷基)胺基钠(0.5mol·L－1)220mL，控制温度不超过0℃；滴毕于0℃反应0.5h，再升至室温搅拌0.5h，再降到－10℃，滴加中间体(5)5.0g溶于100mL四氢呋喃的溶液，滴毕，－10℃搅拌20h。加160mL和乙酸乙酯160mL，搅拌0.5h。分层，有机层用水洗涤一次，合并水层，用乙酸乙酯100mL洗涤一次，将水层倒入烧杯中，加入乙酸乙酯200mL，于0℃搅拌下滴加10%硫酸氢钠溶液，调至PH到3.5，用乙酸乙酯200mL提取水层，合并有机层，饱和食盐水200mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得到残留粘稠状固液混合物22.6g。将得到的残留物22.6g溶解于丙酮200mL中，加入DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)29.5g，碘代异丙烷30.2g，室温搅拌18h，加入乙酸乙酯500mL，分别用水200mL，饱和碳酸氢钠200mL，饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂得到残留油状物20.6g。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)作为流动相进行硅胶柱层析，纯化后得到4.8g淡黄色油状物。含量99.2%(HPLC)，收率87.2%。
主要参考资料
[1] 他氟前列素(他氟前列素)
[2] 他氟前列素的合成
[3] 治疗青光眼新药他氟前列素滴眼液