背景技术
巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。其药用化合物醋酸巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月在日本上市,商品名为Viviant；2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
目前，已公开的醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法，普遍存在原料难获得、反应步骤多、收率偏低且环保压力大等弊端，因而寻求更加简洁方便、绿色环保及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
制备方法
S1：氩气保护下,于微波反应管中加入1-(4-甲氧基-苯基)丙醇(II)(1.66g,10mmol)、N-[4-(2-氦杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4-(甲氧基苯基)]肼(III)(3.69g,10mmol)、十二羰基三钌(0.13g,0.2mmol)、2,2'-双(二苯基磷)联苯(0.16g,0.3mmol)、丁烯腈(0.67g,10mmol)和2-甲基-2-丁醇50mL。于室温下加入无水氯化锌(1.36g,10mmol)，震荡5分钟后，用氩气置换反应管，密封置于250W微波炉，升温至130℃，辐射反应3小时，TLC 检测反应完成。将反应液浓缩，二氯甲烷溶解，水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。粗品用乙醇重结晶，得类白色固体1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)4.2g，收率84.3%。
S2：氮气保护和-78℃下，于反应瓶中加入1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(IV)(2.5g,5mmol) 和二氯甲烷25mL。搅拌下，滴加三溴化硼(2.5g,10mmol)的25mL二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应10小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，干燥，减压浓缩。残余物用50mL乙醇溶解，加入冰醋酸(0.3g,5mmol)，室温搅拌并5℃结晶3小时，得醋酸巴多昔芬(I)2.25g，收率84.9%。
参考文献
[1]苏州特瑞药业有限公司,许学农. 醋酸巴多昔芬的制备方法:CN201410075507.3[P]. 2014-06-18.