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十一酸睾丸素

发布日期:2017/12/1 17:31:04

十一酸睾丸素
【背景及概述】[1]
十一酸睾丸素(testosteroe undecanoate,TU)注射液为我国创制的长效雄激 素类新药,1991年卫生部颁发新药证书并批准投产,现由浙江仙居制药股份有 限公司生产,每支2 mL含TU 250 mg。荷兰等国ogranon药厂有口服Tu胶囊,在我国以商品名“安雄”销售。口服TU 经肠壁及肝脏大部分被首过代谢,仅2% 以原型TU和5α-二氢十一酸睾丸素经淋巴系统进入血循环,生物利用度 较低。TU油剂im 给药可避免首过消除,且维持长效。
【药品概况】
通用名称:十一酸睾丸素
英文名称:testosteroe undecanoate          
别名:十一酸睾酮;十一烷酸睾酮;
Cas No:5949-44-0     
分子量:456.7
分子式:C30H48O3
结构式:
 
【药理作用】[1]
1. 雄激素活性:去势雄性大鼠单次im TU 14 mg/kg,给药后10-70 d分批剖杀,对前列腺、精囊及肛提肌称重,结果表明,3种性器官均较对照组显著增重,其 作用持续约70d。去势雄性鸡单次im Tu同样剂量,给药后 1-11wk 分次测量鸡 冠高度,结果表明,鸡冠较对照组显著增高    。以上实验显示,im TU 后呈典型的雄激素活性,其作用持续时间在70d 以上。im 与ig Tu对去势雄性大鼠雄激素活性比较表明,TU im 给药的药效约为ig 给药的6倍。
2. 提高造血功能:男子性功能低减患者59例,imTU 250 mg/mo,连续给药4mo,血红蛋白(Hb)值从治疗前132士16g/L 升高至139士14g/ L(p< 0.05)。慢性再生障碍性贫血(再障)患者56例,im TU 0.59*2次/ mo,配伍一叶荻碱和左旋咪唑,连续给药6 mo,Hb值从治疗前56±10 g/L升高至 95±14 g/L, 给药 8mo,Hb值升至105±11 g/L;10mo以上,Hb值升至 115±13g/L (以上p<0.01)。
3. 男性抗生育:大剂量雄激素通过负反馈作用抑制内源性睾丸素生成,从而抑制睾丸生精过程,如配伍小剂量孕激素或雌激素,具有协同作用,并可减少前列腺 增生等副作用。雄性大鼠抗生育实验,im Tu l2mg/kg,配伍甲羟孕酮醋酸酯(medroxy Progesterone acetate,MPA)im 7.0mg/kg 或雌二醇戊酸酯(estradiol valerate,EV)im 0.7 mg/kg,分别im 2次,以后1次/ mo,连续给药3mo。结果 表明,TU+ EV 组雄性鼠在给药的mo至停药2mo,均完全丧失生育力(交配的 雌性大鼠均无怀胎),附睾尾精子数最低降至0.01l*109/ L;Tu +MPA组雄性鼠在给药mo3至停药2mo,亦完全丧失生育力,附睾尾精子数最低降至0.91xl09/ L,2组雄性鼠停药5mo后精子数及生育力恢复正常。TU合并达那唑(danazol,Dan) 对雄性大鼠抗生育实验,TU 12 mg/kg im,mol 给药2次,mo2给药l次,Dan 30 mg/(kg•d)ig,给药75 d,附睾尾精子数下降至0.20x109/ L,生育力完全丧失,停药10d后生育力恢复。TU与醋酸棉酚(gossypol aeetate,GA)序列合用,对雄性大鼠抗生育实验,Tu 12 mg/kgim,mol给药2次,mo2给药 l次,共3次,9/10大鼠生育力下降至零,附睾精子密度和活率明显降;然后 igGA12 mg/(kg•d ),给药 6d/wk,共 3mo,使雄性鼠维持在不育状态,停用GA 5wk 后生育力恢复。
【药代动力学】[1]
大鼠 im〔3H〕-Tu油溶液12mg/kg,体内吸收、分布及排泄的研究表明:
吸收:给药后2d血浆中放射性达峰值(Tmax),T1/2为15.4d,药后32d 和60 d的血浆放射性 别为峰值的 13.3 %及9.9%。
分布:放射性的分布以肝、肾、脂肪为高,次为肛提肌、附睾、睾丸、前列腺与储精囊。
代谢及排泄:药后60d,肌注部位残留放射性为给药量的19.9 %,尿和粪中放射性累积排泄量分别为给药量的41.4%和9.3 %,尿液中7.2 %为原型TU。
【临床应用】[1]
1. 治疗Klinefelter综合征(KF)等男性性功能低减:对13例KF患者采用TU注 射液治疗,imTU 250 mg/mo,连续用药4 mo后,患者体力、第二性征及性功能均有明显改善。对4例患者血清睾丸素(Tes)水平连续监测显示,给药前为8.9±1.6nmol/L,给药后血清TeS水平在dl,d2迅速上升,分别为16.7士8.1nmol/L及 21.0士9.0nmol/L,给药d5血清Tes水平达高峰21.7±8.1nmol/L,dl0、d20、d30血清 Tes水平缓慢下降,分别为21.4±4.6nmol/L,19.2±6.2nmol/L及16.7±7.1nmol/L。治疗前及治疗4mo对血清卵泡刺激素、黄体生成素及雌二醇水平无明显改变,但血浆中性激素结合球蛋白容量由39±7nmol/L降至 30±6nmol/L,患者睾丸体积轻度增大。
2. 治疗再生障碍性贫血:Tu合并应用一叶荻碱与左旋咪唑治疗慢性再生障 碍性贫血(下称再障)60例,其中非重型再障56例,重型再障H型4例。TU首次 im 1.0g,以后0.5x2次/mo,并用一叶荻碱8mg/d im,左旋咪唑50mgX3次/d,po给药3d/ k,疗程至少4 mo,对照组以司坦唑(stanozolol,Sta)2mgX3次/ d po,合并一叶荻碱与左旋米唑,剂量疗程同TU组,共治疗32例,其中非重型再障30例,重型再障H型2例。结果表明,TU组缓解10例(16.7 %),明显进步28例(46.7%),TU组非重型再障的有效率为67.9 %,重型再障H型4例均无效。tSa对照组缓解5例(15.6 % ),明显进步14例(4.38 % ),对 组 非重型再障的有效率6.33 %,重型再障H型2 例均无效。TU组有效率虽高于t Sa组,但无统计学差异。TU治疗组副作用较Sat 组小,女性患者虽出现一般男性化症状,但程度均较轻,不影响治疗,长期治疗无肝、肾功能损害及注射局部无大块硬结。
3. 男性节育:经14例健康育龄男性志愿者节育试验,Tu注射液250 mg/mo im,合并用MPA 200mg/mo im,连续用药4mo。结果表明,用药4 mo后,血清Tes水平从用药前的32.8±16.9nmol/L 降至14.6±5.2nmol/L。在用药l-4 mo,精子数均下降,并继续下降直至无精。大多数在用药2mo内就可达到节育效果。用药期间食欲增加,对重要脏器无明显影响。在停药后2-7mo精子数回升,并具生育力。3例受试者分别于停药后2.5,4 及9 mo,其配偶怀孕,并施行了人工流产,故从停药后 2mo起应采取避孕措施。
【规格】[2]
注射液:250mg
胶囊:40mg
【用法用量】[2]
1. 肌内注射1次,每次250mg。
2. 再生障碍性贫血每天注射1次,首次1g,以后每次0.5g,每天肌内注射1次。
【不良反应】[2]
1. 女性男性化、水钠潴留、红细胞增多、皮疹等。
2. 阴茎异常勃起 
3. 注射部位出现硬结。
【注意事项】[2]
1.高龄男性患者使用时易发生前列腺增生或前列腺癌
2.青春期男孩使用可引起骨骺早闭及性早熟
3.可使高密度脂蛋白胆固醇水平降低,低密度脂蛋白胆固醇水平升高。
【禁忌】[2]
1. 前列腺癌患者。
2. 肝功能不全患者。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[2]
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【联合用药】[3][4]
1. 应用环孢菌素 A 加十一酸睾丸素治疗急性再障不易引起肝肾功能异常,有疗程短、疗效高、毒副作用可耐受等特点,可进一步推广。
2. 十一酸睾丸素与达那唑合用具有可逆性抗生育作用,其作用机理主要是由于 降低睾丸内睾丸素水平,从而使精子生成及存活受抑,二者合用可相互纠正一些副作用,如避免达那唑对性功能影响及防止十一酸睾丸素引起前列腺增生等。因此,二者合用作为男性节育药有一定的临床意义。


【主要参考资料】
[1] 李明华等. 十一酸睾丸素的药理作用与临床应用. 新药与临床. 1994,13(5):279-281.
[2] 十一酸睾丸素注射液说明书.
[3] 张俊等. 环孢菌素A、十一酸睾丸素治疗急性再生障碍性贫血. 蚌埠医学院学报.1999,24(4):271.
[4] 吕志良等. 十一酸睾丸素与达那唑合用对雄性大鼠的抗生育作用. 中国医 学科学院学报.1989,11(3):190-194.

 

 

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