背景及概述
枸橼酸莫沙必利是一种苯甲酰胺类胃动力药，用于治疗食管返流疾病、慢性胃炎以及手术后使用，属于强效选择性5-HT4受体激动剂。4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸是枸橼酸莫沙必利主要中间体，其单耗成本几乎占该药总成本的40%以上。如何优化生产工艺，降低生产成本，已成为关键的问题。本文主要介绍与其有关的合成方法[1]。
用途
4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸是一种高效的昆虫杀虫剂，常用于农业和园艺领域，用于控制各种害虫，如各种甲虫、蚜虫、食心虫等。它可以喷洒在农田、果树、蔬菜、草坪和花坛等地方，以防止害虫侵害作物。
制备
以对氨基水杨酸钠为原料，经甲酯化、酰胺化、O-乙基化、氯化和酸性水解反应得到枸橼酸莫沙必利的重要中间体4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸。以溴乙烷为O-乙基化试剂，并预先加入催化量的碘化钾，可提高收率，缩短反应时间。其合成路线图如下图所示：
图1 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成路线图
实验操作：
酸化物的制备：向6L反应瓶中加入500ml水、1282g对氨基水杨酸钠搅拌溶解后，在18℃下缓慢滴加盐酸至pH值为2～3时为止，30min后复测pH值不变（约需要60ml左右）。加2000L冷水，降温至10℃过滤水洗至pH近中性，60℃真空干燥得对氨基水杨酸883g。收率95％，mp148℃。
甲酯化物的制备：1875g无水甲醇投入6L烧瓶中，安装搅拌、加热回流装置。搅拌，向体系中缓慢加入970g 98％的浓硫酸，同时降温，再加入382g（2.5mol）对氨基水杨酸。加热回流5～6h。混合液降温到30℃左右。开始缓慢向体系中加12.5L Na2CO3水溶液（含975g固体Na2CO3），过滤所得固体水洗至无硫酸盐为止。湿料在60℃烘干，得361g甲酯化物，mp118～120℃，收率86％。
乙酰化物的制备：365g甲酯化物和725ml冰乙酸投入到3L的烧瓶中，搅拌均匀后升温到40℃，开始缓慢加入225g（2.16mol）乙酸酐。控制温度40～50℃。随着乙酸酐的加入，反应液逐渐变为澄清。滴加乙酸酐完毕，保温反应约1.5h，TLC控制反应完毕。向反应瓶中加入725ml水，降温到30℃。用30％烧碱调pH值为6～7。抽滤，水洗至滤液澄清，湿料60℃真空干燥得乙酰化物432g。mp152～153℃，收率95％。
乙基化物的制备：将1340ml DMF、432g乙酰化物、378g溴乙烷、108g无水碳酸钠投入到6L的反应瓶中，搅拌均匀后加热到30～35℃，保温反应6h，TLC控制反应完全，将反应液干燥得类白色固体乙基化物432g，mp148～150℃，收率92％。
氯代物的制备：将1296ml DMF、324gNCS、432gD投入到6L的反应瓶中，开蒸汽升温到70℃，搅拌反应2h，TLC跟踪，反应完全后，加入2200ml水，降温析晶至20℃以下，抽滤水洗至pH值近中性。60℃烘干得白色固体457g氯代物，收率92％，mp143～146℃。
4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：向6L的反应瓶中加入30％烧碱668g、水457ml、95％乙醇457ml，中间体氯代物457g，搅拌溶解，加热至回流（约83℃），回流8h左右，TLC跟踪，反应完全后加水1600ml，降温至10～15℃，用浓盐酸酸化至pH3～4，离心水洗至中性，湿料60℃真空干燥得白色固体4-氨基-5氯-2-乙氧基苯甲酸345g，收率95％，mp165～168℃，纯度99.2％（HPLC归一化法）。
结论
此法所得产品总收率为62.4％，颜色为白色块状，若用乙醇精制还可得质量较好的白色片状产品，本文所述六步合成法经小试、中试、大生产的验证，确实是一条比较可行的路线。
参考文献
[1]孙钦美， 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成. [J] 齐鲁药事. 2005 Vol 24 No 7.