背景技术
2‑溴‑4‑氯吡啶是一种重要的医药中间体。作为多官能团的合成子，可以广泛用于医药和材料领域的合成转化，2位溴比4位氯的反应活性高，2位的溴可以先进行官能团转换，发生碳碳键的偶联反应或杂原子的取代反应，然后再利用4位氯进行其它的转换，从而构建结构复杂的分子。
2‑溴‑4‑氯吡啶的合成报道较少：Choppin Sabine在2001年报道采用4‑氯吡啶在丁基锂作用下生成负离子，与四溴化碳发生取代反应，得到2‑溴‑4‑氯吡啶。反应选择性较差，纯化需要柱层析，效率较低，不适合工业化制备；百时美施贵宝公司在2003年采用2‑胺基‑4‑氯吡啶(式I)原位生成重氮盐，再进行溴化的方法顺利得到2‑溴‑4‑氯吡啶(式II)，解决了选择性的问题，但是纯化依然需要柱层析；史克比彻姆公司在2008年对重氮化反应进行改进，收率大幅度提高，但是纯化依然需要柱层析。
为达到上述目的，本文采用如下技术方案：对2‑胺基‑4‑氯吡啶进行重氮化、溴代，主要副产物为双溴化物(式III)，两者的Rf值较近，柱层析有一定分离度，但是需要多次柱层析才能得到纯度大于93％的产物。目前需要突破的技术瓶颈：避免低效的柱层析，找到一种可以简便易行、可以工业化的纯化方法对2-溴-4-氯吡啶进行纯化。
纯化方法
向1L三口瓶中加入HBr水溶液(浓度：48％，300毫升)，体系温度10℃下滴加2‑胺基‑4‑氯吡啶(128克)；降低温度并保持体系温度 0℃下滴加液溴(400克)，滴完后0℃下缓慢滴加NaNO2水溶液，滴完后0℃下搅拌2h，体系温度0℃下滴加35％氢氧化钠水溶液调节pH＝9～10，过滤，MTBE萃取、分液两次，合并有机相后，将有机相用水洗涤一次，饱和食盐水 洗涤一次，再以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得2‑溴‑4‑氯吡啶粗品。所得的2‑溴‑4‑氯吡啶粗品为淡黄色油状物，质量88.6g，HPLC纯度72.4％。
50mL的三口烧瓶中加入上述制备的2‑溴‑4‑氯吡啶粗品(5.6克，纯度72.4％)，加入第一溶剂丙酮(14毫升)，搅拌均匀后，降温至5℃，滴加浓硫酸(1.2毫升，浓度：98％)，5℃下保温1小时。
随后过滤，得到主要组分为2‑溴‑4‑氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用第二 溶剂乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物加入第三溶剂异丙醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2‑ 溴‑4‑氯吡啶溶液。得到的2‑溴‑4‑氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2‑溴‑4‑ 氯吡啶精制品(3.6克，无色油状物，HPLC纯度99 .2％，HPLC色谱图见下图。
参考文献
[1]上海睿腾医药科技有限公司. 一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法:CN202110043896.1[P]. 2021-09-17.